在刚刚过去的年，我们经历了年初新冠疫情的突然袭击，年中各地有序防控，年末部分地方小范围反弹之后，终于在迈入新年之前听到了新冠疫苗上市和正式开始接种的好消息。
随着疫苗接种工作的有序展开，相信我们很快就能获得疫苗带来的更强大的保护力了。但在接种之前，应该很多人在心里都会有一些担心，比如应该选择哪种疫苗，疫苗的安全性究竟如何，接种后会不会出现不良反应，还需不需要带口罩、做核酸检测等。
之所以会有这些疑问，可能是因为我们对于新冠病*仍心有忌惮，既想要获得疫苗的保护力，又担心相应的不良反应。在可预期的未来一段时间内，我们都将在病*的“陪伴”下度过。
那么，要怎样才能消除内心的恐慌，远离病*，将我们的精力专注于构建自己的生活秩序呢？答案只有一个，那就是想要战胜敌人，我们首先要学会正视敌人。
在年年初疫情的爆发期，浙江大学王立铭教授就写作了这样一本可以帮助你快速了解“敌人”，正视“敌人”的小书——《给忙碌者的病*科学》。本书受到了中国科学技术协会名誉主席韩启德、医院院长张定宇、医院感染科主任张文宏、武汉病*研究所研究员石正丽的诚挚推荐！
今天与你分享，书中有关疫苗的作用原理、疫苗的真相、疫苗的研发和生产的内容。在现阶段，你最想了解的关于新冠疫苗以及病*的诸多问题，都可以在本书中找到答案。
对抗新冠病*，接种疫苗是一种成本低廉的主动性防范方案。
平均而言，从小到大，每个人都会接受十多次疫苗注射。每年流感季节前，医院和社区卫生服务中心里也都会排起接种流感疫苗的长队。想要用疫苗对抗传染病，疾病本身的性质是至关重要的影响因素。
疫苗的作用原理
对于疫苗的作用原理，我们可以从两个层面来理解。
第一，在传染病的数学规律层面，疫苗不会改变病*的感染周期，当然也不会降低患者和其他人的接触频率，但能够有效地降低每次接触过程中传播疾病的概率。
如果患者接触的人当中，有相当一部分甚至全部都接种了疫苗并获得了免疫力，那么病*的传播能力就会被大大限制。换句话说，打疫苗可以看作升级版的戴口罩、勤洗手，目的都是阻断病*在接触过程中的传播。
从这个层面理解疫苗的作用，你一定能得出一个很反常识的结论。
用疫苗对抗病*性传染病，其实并不需要疫苗能够对所有人起作用，只要它能够保护相当比例的人，就能大大限制疾病的传播和流行，甚至把传染病的实际传染数R降低到1以下，从而逐渐消灭疾病。如果一种传染病的基本传染数R0为3，也就是说在感染期间1个患者平均可以传染3个健康人，而通过接种疫苗，让人群中2/3以上的人具有免疫力，那么即便还有1/3的人容易被感染，这种传染病的实际传染数也能够降低到1以下。换句话说，这2/3通过接种疫苗获得了免疫力的人，为其余1/3的人提供了保护。
这就是用接种疫苗的方法实现所谓的“群体免疫”的原理——疫苗让一个群体中的大部分人获得了免疫力，就能够间接地为其他不能或者不愿意接受疫苗接种的人提供保护。
这里面最典型的例子是季节性流感疫苗。根据美国疾病控制和预防中心的统计，这类疫苗的有效率常年在50%上下波动，有些年份甚至会低至百分之十几到二十几的水平。也就是说，接种了流感疫苗的人群里，有相当一部分其实并没有获得免疫力（这里面的原因我们下面会讲到）。
但是各国*府和公共卫生管理机构仍然一直在建议公众积极接种流感疫苗。这里头的原因就是我们刚刚讨论的，疫苗不仅是用来保护接种者的，它还可以阻断疾病蔓延，间接保护未接种者以及无法通过疫苗获得免疫力的人。而为了实现这个目标，就需要有尽可能多的人接种疫苗。
第二，在生物学层面，疫苗是通过激发和训练人体的免疫系统来起作用的。
虽然病*拥有高效而简单的入侵能力，但人体的防御功能同样是非常发达的。在绝大多数时候，人体免疫系统能在大多数病*刚刚进入人体的时候就识别和消灭它们。即便有少数病*入侵了人体细胞，人体也能通过各种方式清除它们，甚至干脆将一部分人体细胞杀死，用壮士断腕的方式保护自己。
一个典型的例子就是乙肝。这种慢性疾病是由乙肝病*入侵人体肝脏细胞引起的。但是对于95%的成年人来说，即便被乙肝病*感染了也没什么大不了。他们会出现诸如发烧、肝区疼痛、食欲不振、恶心等症状，但是过一段时间就会自行好转。在这个过程里，人体免疫系统会将体内的乙肝病*彻底清除。这些人不仅不会患上慢性乙肝，而且他们的免疫系统反而会“记住”乙肝病*的模样，获得对乙肝病*的终身免疫力。
真正危险的，是免疫系统还没发育完全的婴幼儿，还有那些体质虚弱、抵抗力低的成年人，他们被乙肝病*入侵后，由于免疫系统的保护能力较弱，短时间内无法彻底清除病*，导致病*在细胞深处安家，就很容易发展成慢性乙肝。
流感和新型冠状病*肺炎这些呼吸道传染病也有类似的特性，即便不采取任何措施，大部分人也能依靠自身免疫系统的机能自行好转。在年开始的新型冠状病*肺炎疫情中我们也能够看到，绝大多数重症患者和死亡患者，都是年龄偏大、身患基础疾病、体质虚弱的人。
想要阻止疾病的传播，一个思路就是事先激发和训练人体的免疫系统，让它能够为可能到来的病*入侵做好准备。这也是疫苗起作用的基本生物学原理。
疫苗的真相：人工制造的假病*
人类历史上最古老的疫苗，是约年前由中国人和印度人发明的用来对抗天花病*感染的人痘疫苗。它是直接用真的病*来提前训练人体免疫系统。
古代人的操作是，在健康人的胳膊上划一道伤口，然后将在天花患者身上收集的含有病*的脓液涂抹进伤口里，或者把在患者身上收集的含有病*的痘痂磨成粉吹到健康人的鼻孔里，从而创造一次局部的、小范围的、不那么危险的天花感染。
这些天花病*进入伤口后，会被人体的免疫系统识别出来，然后就会有一大批各种各样的免疫细胞来围攻和消灭它们。因为病*局限在伤口那么一小块儿地方，引发全身感染的概率并不高，加之数量有限，所以比较容易被消灭。
更重要的是，在这个过程中，人体的免疫系统能够形成对这些入侵病*的“免疫记忆”。具体说来，就是在免疫系统的战斗完成后，人体会专门储备一小批可以识别天花病*的免疫细胞。这样一来，当真正危险的天花大流行开始的时候，由于这些人身体内的免疫细胞已经被事先激发和训练过，就能够在第一时间拉响警报，抵抗病*入侵，阻止病*在身体里繁殖到难以收拾的地步。这种免疫细胞甚至可以终身存在于人体内。
当然，用真病*当疫苗训练免疫系统这个操作还是有很大风险的。在古代人进行的人痘疫苗的实践中，有大约2%的人会因天花病*严重感染而死亡。虽然这个比例远远低于天花大流行导致的30%的死亡率，但显然也会大大限制类似疫苗的推广。在天下太平的时期，人们很可能会因为畏惧2%的死亡率而拒绝接种这种天花疫苗，而等大流行真正开始的时候再接种就来不及了。
近代以来，人类又发明了许多其他的疫苗制造方法，用于替代真的病*。
现在我们常见的疫苗，其实都是人工制造的假病*，或者更确切地说，是被人工改造过的、失去了严重致病性的病*。它们被人为地去掉了病*当中会导致疾病的部分，保留了其他和真正的病*相像的部分，这类疫苗进入人体也能够激发人体的免疫记忆，从而为防范真的病*入侵做好准备。
那这些假病*是怎么制造出来的呢？
历史悠久的两种制造疫苗的方法分别是减*疫苗和灭活疫苗。
所谓“减*疫苗”，就是科学家在实验室长期培养和筛选病*的过程中找出的一些*性很弱的病*株。这些病*仍然是活的，进入人体之后也同样能入侵细胞，激发免疫反应，但是由于被挑选的都是*性较弱的病*，所以它们的致病概率会大大降低。这样一来，接种了这些减*疫苗的人，等于是用一次轻微的病*感染，换来了对严重传染病的抵抗力。
现在的孩子接种的麻腮风疫苗、水痘疫苗、乙脑疫苗等，都是减*疫苗。曾经大规模推广但现在已经被基本淘汰的脊髓灰质炎“糖丸”，也是减*疫苗。
18世纪英国医生詹纳发明的牛痘疫苗本质上也是一种减*疫苗，其原理是用对人体*性很弱、类似天花病*的牛疱疹病*作为疫苗，来训练接种者对天花病*形成免疫记忆。
到目前为止，减*疫苗是人类发明的最有效的一类疫苗。注入人体的假病*和真的危险病*几乎别无二致，在入侵细胞的方式、自我复制的能力以及形状和结构上都非常相似。因此，它们能够激发最“原汁原味”的免疫反应。
当然，减*疫苗也有它的问题。
这些活病*会持续复制和变异，如果变异后又产生了很强的*性，就会很麻烦。现在已经被淘汰的脊髓灰质炎“糖丸”，就有可能让孩子真的患上小儿麻痹症，不过这个概率很低。
相比之下，灭活疫苗的优点和缺点正好和减*疫苗相反。所谓“灭活疫苗”，通俗理解就是把真病*用化学或者物理方法彻底杀死和破坏，再注射进人体。进入人体的死病*没有能力再繁殖和入侵人体细胞，只是在结构特征上与真的病*相近，但同样可以使人体形成免疫记忆。
这种处理方法决定了灭活疫苗风险性很小，但同时免疫效果也会差一些，有时候需要连打好几针才能起效，因为它们毕竟不是真的病*。我们现在广泛使用的脊髓灰质炎疫苗、流感疫苗和甲肝疫苗，都属于灭活疫苗。
对于人类世界来说，疫苗的作用是无论怎样强调都不为过的。
天花仅在20世纪就杀死了超过3亿人，但是在天花疫苗的帮助下，这种疾病已经被人类彻底消灭。导致无数儿童瘫痪和死亡的脊髓灰质炎，到年，仅在阿富汗和巴基斯坦有不到30个病例。
在我国，乙肝疫苗的免费接种让儿童的乙肝病*感染率从曾经的10%下降到了0.32%，我们将会在一两代人的时间里摘掉“乙肝大国”的帽子。虽然流感疫苗的有效率并不令人满意，但也大大降低了流感导致的平均死亡率。
不管是生产减*疫苗还是生产灭活疫苗，都需要首先在实验室和工厂里培养特别多的病*。而这往往会成为疫苗生产和推广环节中最大的限制因素—不仅工厂产能跟不上，就连具备病*培养资质的工厂本身都是稀缺资源。
以每年都要重新研发和生产的流感疫苗来说，在每年2月，世界卫生组织都会公布对当年流感疫情的预测，在这之后，北半球的国家就会开始生产疫苗。这个过程往往会持续5~6个月，才能在北半球入冬之前储备足够多的疫苗注射剂。而如果预测出现偏差，辛苦准备的疫苗保护效果不尽如人意，我们根本来不及再准备新的疫苗。
对于很多突然暴发的病*性传染病来说，除生产外，疫苗前期的研发环节也同样需要很长的时间，这就让人类根本没有足够的反应时间去研发和生产疫苗。
在很多时候，甚至疫情都已经消失了，疫苗还处在研发阶段，当年SARS疫苗的研发就是这样的情况。在年暴发的新型冠状病*肺炎疫情中，面对公众的热切期待，各国专家也在反复强调，疫苗的研发就算再顺利，也需要1年到1年半的时间才能完成所有必需的测试。
如何加快疫苗的研发和生产
那有没有办法加快疫苗的研发和生产节奏呢？
在新技术的帮助下，疫苗研发和生产也许可以在局部环节提速。
按照减*疫苗和灭活疫苗研发的逻辑，你应该还能想到另一个思路，就是干脆只用病*的一部分，比如蛋白质外壳，甚至只是蛋白质外壳上的一个蛋白质分子，是不是也能起到类似假病*和死病*的作用，激发人体的免疫反应？利用最近几十年出现的分子生物学技术，在实验室和工厂里生产一个蛋白质分子的难度要比培育病*小得多。
现在广泛使用的乙肝疫苗，就是这样一种疫苗。人们在实验室里生产乙肝病*的某种蛋白（S蛋白），配合各种能够激发免疫反应的其他成分，就可以直接给人注射了。
近年来甚至还出现了一个看起来更简单的办法—直接把一段病*的DNA或者RNA当成疫苗注射进人体。这些核酸进入人体细胞后，能够指导人体细胞生产出病*上的某种蛋白质。这样就等于把生产蛋白质这一步也省略了。
这些全新的方法，确实有可能帮我们大大提高疫苗的研发和生产速度。根据RNA疫苗的先锋—美国Moderna公司的说法，它们的RNA疫苗能在4个月内完成研发。就在年3月，针对新型冠状病*，美国Moderna公司研发的RNA疫苗和中国科学家研发的重组腺病*载体疫苗，已经正式进入了临床试验阶段，还有更多的疫苗也在研发过程中。
截至年年底，多款新型冠状病*疫苗已结束临床试验，随时会进入大规模接种阶段。在危机面前，人类疫苗研发的推进速度是史无前例的。
但我在这里必须强调一下，疫苗的研发和生产程序也许可以加速，但有些环节是无论如何也无法省略的。
所有环节中最消耗时间和资源的，就是对新疫苗进行大规模的人体临床试验。不管人们对新疫苗的需求多么迫切，这一步都是无法省略的。
原因也很容易理解。给健康人接种疫苗，目的当然是保护他们免受传染病的侵袭，帮助人类应对传染病的大流行。既然如此，我们就得确定接种的疫苗能够产生实实在在的防护效果，而不只是心理安慰。而且，不管接种疫苗的目的多么正当，我们都得先确保疫苗的安全性，不能给原本健康的人造成严重的威胁。因此，在正式推广使用之前，进行广泛的人体试验以保证疫苗的有效性和安全性，是必不可少的环节。
疫苗的人体临床试验过程，与一般药物研发的对应过程相比，在逻辑上还不太一样。
每一款新药在上市前都需要经过严格的临床试验。这个过程的基本逻辑是要进行大样本随机对照双盲实验：把一群符合条件的患者随机分成两组，一组用药，另一组用安慰剂，在一段时间之后对比两组的差别。在这个过程里，患者和医生均不了解分组情况，这是为了排除心理因素的干扰。
但是疫苗的临床试验就不太一样了：它不能在患者身上做测试，因为疫苗的作用是保护健康人不得病。研究者也不能为了检测疫苗的效果，在给健康人接种了疫苗之后，就直接让他们接触病*。这不符合基本的医学伦理。
开展疫苗的临床试验时惯常的做法是，在疾病正在流行的地区，选择一大批健康人，为他们接种疫苗或起安慰剂作用的假疫苗。因为病*正在到处传播，一段时间之后，总会有一部分人暴露在病*的攻击之下，成为被感染者。这时候研究者就可以比较两群人被病*感染的概率差别了。可想而知，这样的测试方法动辄需要成千上万人参与—毕竟病*再怎么流行，也只会有很小一部分人真的被感染。
年年底刚刚获批的埃博拉病*疫苗Ervebo，因为其具有巨大的公共卫生价值，成了世界卫生组织直接挂帅指导和快速批准的一种疫苗。少有人知道的是，它从立项到上市足足用了15年时间，并在年—年西非的埃博拉大流行当中，接受了多个被试的检验，证明其足够安全，同时也能为人们提供针对埃博拉病*的保护，才最终获批上市。
在可预见的未来，新技术的应用肯定能缩短从疫苗研发到广泛推广的周期。但我们同样需要铭记在心的，是疫苗研发过程中的科学规律，不能因为迫切的需求而干扰疫苗研发的正常节奏。
因为过于心急，人类确实吃过大亏。年，美国研发和生产的第一批脊髓灰质炎疫苗就因为灭活做得不够彻底，导致很多儿童接种了活的脊髓灰质炎病*。在大规模推广后，约有4万名儿童患上了小儿麻痹症，超过人终身瘫痪，10人不幸死亡。
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作者：王立铭
王立铭教授亲述的硬核病*科普，9大模块，全方位直击现代人最应该了解的病*科学九大问题：画像、入侵、流行、隔离、疫苗、药物、溯源、历史、未来；1份侧写，囊括我们必须了解的10种病*。