作者：首都医科医院
*春洋，刘燕敏
原发性胆汁性肝硬化（primarybiliarycirrhosis，PBC）是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病，表现为进行性非化脓性小胆管炎，最终可发展为肝硬化、肝癌，甚至肝衰竭。PBC患者的预后评判以及如何改善患者预后一直备受
近年研究又分别推出了UK-PBC评分及GLOBE评分预测模型，两种模型均涉及多中心的研究，推导公式及验证公式均涉及大量样本以及大量关于预后的因素，模型参数包括了患者年龄，UDCA治疗12个月后ALP、ALT/AST、TBil，考虑到了UDCA治疗对于预后的影响，使得这两种模型更适用于UDCA治疗后对生存率的预测，更具有临床实用价值。除此之外，也可以应用UDCA治疗6个月后的梅奥评分预测生存率。
2.2 应答不佳患者的二线治疗现状
对UDCA生化学应答欠佳的患者，目前尚无统一治疗方案。我国共识指出布地奈德、贝特类降脂药及新药6-乙基鹅去氧胆酸即奥贝胆酸在临床研究中显示出一定疗效，可考虑用于UDCA应答不佳患者的治疗。
2.2.1 布地奈德 第2代皮质类固醇激素，口服后90%的药物于肝内首过代谢。在肝脏内被清除前可以高浓度作用于致病淋巴细胞，而避免了全身不良反应。布地奈德是第1个用于PBC二线治疗药物中有前途的药物，尽管联合UDCA治疗结论不一致。两项随机对照试验得出了同样的观察结果，布地奈德（6mg/d）联合UDCA显著改善组织学炎症和纤维化评分，减缓疾病进展，明显降低血清ALP、转氨酶、IgM水平，表明其可改进胆汁淤积和免疫学特征。但停药后组织学不能持续，提示需要进行维持治疗和应用非类固醇药物如硫唑嘌呤、麦考酚酸莫酯，长期治疗会减少骨密度，故应该是定期监测，且此药不能用于肝硬化患者。
胆汁淤积和纤维化阶段治疗主要是围绕两种类型药物：法尼酯X受体（FXR）激动剂，特别是奥贝胆酸，它已在Ⅱ和Ⅲ期评估显示出功效；过氧化物酶体增殖物激活受体贝特类药物，包括苯扎贝特和非诺贝特。
2.2.2 贝特类药物 贝特类是自年以来公认的降脂药物，早在年日本学者报道贝特类联合UDCA治疗PBC有效，此后亚洲及西方学者相继报道，所有此类研究均显示贝特类药物治疗是安全的，其显著改善ALP、GGT、转氨酶、IgM及胆固醇血清水平，且大多数生化改变发生于治疗前3个月。治疗12个月时ALP水平降低50%，一半患者降至正常。近期研究显示贝特类可改善瘙痒症。此类药物在PBC患者治疗中的长期安全性和潜在的肾*性受到
慢性乙型肝炎（CHB）目前已经成为全球主要的公共卫生问题之一。我国乙型肝炎发病率高发，据估算，我国约有1亿的慢性乙肝病*感染者，占全球总数（约2.57亿）的近三分之一。现阶段我国约有万慢性乙肝患者，肝硬化、肝癌患者中，乙型病*性肝炎感染引起的分别高达60-80%。慢性乙肝治疗是我国现阶段肝炎防控难点。
目前批准用于慢乙肝治疗的核苷（酸）类似物和干扰素类药物只能抑制病*复制并不能有效地彻底清除乙肝病*。鉴于此，我国最新版（版）慢乙肝指南针对现阶段的慢乙肝治疗提出了目标，即最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌和其他并发症的发生，改善患者生命质量，延长其生存时间。
对于部分适合条件的患者，应追求临床治愈。临床治愈（或功能性治愈）的标准为：停止治疗后仍保持HBsAg阴性（伴或不伴抗-HBs出现）、HBVDNA检测不到、肝脏生物化学指标正常。但因患者肝细胞核内cccDNA未被清除，因此存在HBV再激活和发生肝细胞癌的风险。
而如何有效降低甚至清除慢乙肝患者的乙肝表面抗原（HBsAg），实现慢性乙肝的临床治愈（或功能性治愈），成为国内外学者的研究热点。
此前，复旦大学上海医学院闻玉梅院士创新性地提出了慢乙肝治疗的“三明治疗法”，即将抗病*小分子药与针对乙肝表面抗原的单克隆抗体联用，使病*和乙肝表面抗原（HBsAg）短期内降低，从而打开一个免疫窗口，再使用预防或治疗性疫苗进行主动免疫，诱导病人自身产生抗乙肝表面抗原抗体（HBsAb），此举有望使慢乙肝获得功能性治愈。
近日，该研究团队在慢乙肝动物模型中证实了“三明治疗法”的可行性，相关成果发表在EBioMedicine上。
研究团队首先在高压尾静脉注射慢乙肝小鼠模型中给小鼠使用了自主研发的强效抗乙肝全人源中和抗体G12。研究发现，单剂量的G12抗体治疗即可非常有效地将小鼠循环中的乙肝表面抗原水平显著降低，研究人员之后分别在第40天和第65天分别再予注射两针共计三针的G12治疗不仅可有效清除乙肝小鼠血清中表面抗原，还可促进小鼠主动产生乙肝表面抗体（HBsAb）。而使用无关抗体或商品化乙肝免疫球蛋白（HBIG）的对照组几乎没有任何治疗效果。
基于G12抗体能快速、有效清除乙肝表面抗体，以及治疗性乙肝疫苗HBsAg-HBIG(mYIC)在慢乙肝患者中能降低HBVDNA并使HBeAg血清学转换，研究团队在腺相关病*（AAV/HBV1.2）感染建立的慢乙肝小鼠模型中进一步研究了“三明治疗法”的治疗效果。
首先给予抗病*药物替诺福韦酯（TDF）用药（全程用药），5天后将G12抗体注射入小鼠，形成血清表面抗原和病*DNA水平均较低的“窗口期”，再通过腹腔注射治疗性乙肝疫苗（mYIC）以激活宿主的主动免疫应答。
三次G12抗体和mYIC疫苗的治疗，不仅非常有效地降低了慢乙肝小鼠模型血清和肝脏中的乙肝病*抗原表达，更重要的是还激活了小鼠骨髓中主动产生抗乙肝表面抗原抗体（HBsAb）的体液免疫应答。此外，在对治疗后的小鼠免疫病理研究中还发现，“三明治疗法”有效地激活慢乙肝小鼠肝脏原位的抗病*细胞免疫应答，包括与CD8+T细胞与髓样细胞聚集体的形成以及TNF-α和颗粒酶B产生的增加。
研究人员认为，该项研究表明，应用抗病*药物联合高效的乙肝中和抗体，降低患者的病*及抗原至低水平后，再应用主动特异的免疫治疗（“三明治疗法”）将可有效地实现慢乙肝的功能性治愈。希望这一简便可行的疗法有机会早日进入临床研究予以考核，惠及患者。（信息来源：复旦大学上海医学院医学分子病*学重点实验室）（更多肝病新药研究信息敬请