*爱龙
重庆医科大学感染性疾病分子生物学教育部重点实验室
编者按
过去我们说乙肝无法治愈，现在我们说，也许有一些策略值得我们去尝试，从而治愈乙肝。最近，权威肝病杂志Hepatology上发表了TimothyBlock等编写的乙肝治愈策略全球专家共识，重庆医科大学感染性疾病分子生物学教育部重点实验室*爱龙教授对之进行了解读。
年首届国际病*性肝炎大会的召开和格拉斯哥宣言的发布，将消灭病*性肝炎这一“沉默杀手”提升到前所未有的重要战略高度。紧接着，年世界卫生大会上，世界卫生组织个成员组织共同签署了“-年全球卫生部门病*性肝炎战略”，明确提出全球抗击病*性肝炎的年战略目标：即到年，乙肝新发感染率下降90%，病死率下降65%，抗病*治疗接受率80%。
实现这一目标具体包含两层含义：
第一，阻断HBV在人群中的传播。由于婴幼儿接种乙肝疫苗的保护效果显著、核苷（酸）类似物抑制病*复制的作用明显、高危孕妇接受短期抗病*治疗阻断母婴传播的疗效确切，因此，从技术角度讲，实现降低新发感染并无太大困难。
第二，清除HBV感染者和现症患者体内的病*。近年来，虽然抗病*治疗取得了较大进展，但仍面临无法彻底清除病*、需要长期用药的困境，如何开发更有效的抗乙肝药物，以彻底治愈现症患者，已成为当前乙肝研究领域的重要问题。
在此背景下，为了指引业界更好地应对这一问题，最终成功研发出HBV慢性感染及其相关疾病的治愈手段，最近由美国乙肝基金会TimothyBlock博士主笔，形成了一份乙肝治愈策略的全球专家共识，以下做简要介绍。
文章开篇明义地指出：想要制订针对任何病*感染的治愈策略，都要求我们足够深入地了解病*的生活周期及其与宿主之间的相互作用，如此方能找到其薄弱环节，并加以利用，从而设计清除病*的策略。
策略一：针对病*生活周期
对HBV而言，其生活周期主要步骤包括入胞、脱壳、在细胞核内形成cccDNA、转录、翻译、复制、组装、转运与分泌以及核衣壳的核内再循环。其中，cccDNA是维持病*复制与感染的关键环节。现有直接作用抗病*药物虽能抑制HBVDNA复制，却极少治愈，其根本原因是不能阻止cccDNA的形成和持续存在。要彻底治愈HBV感染，必须清除或者永久性地沉默cccDNA，这已成为领域内专家的一项基本共识。在此基础上，专家提出如下观点：
1)治愈HBV感染的最可靠方式是清除或者永久性沉默cccDNA；
2)实现上述目标的最大障碍，是我们对控制cccDNA生物合成、动态平衡与降解过程的分子机制认识有限；
3)借助新近的技术进展，清楚认识这些分子机制是可以实现的；
4)经研究发现的cccDNA生命周期的薄弱环节可以用于研发小分子药物或者其他分子策略，以清除或永久性沉默cccDNA；
5)由于这些研究是对未知领域的探索，其结果难以预料，因此建议，除直接靶向cccDNA以外，同时还应该寻求其他策略，包括靶向病*生活周期的其他环节间接抑制cccDNA，以及安全地诱导治愈性抗病*免疫反应，如导致cccDNA突变的遗传学方法（例如CRISPR/Cas9），表观修饰以及其他可以抑制cccDNA转录（例如反义RNA或siRNA）或阻止其内循环（例如核衣壳抑制剂）。
策略二：针对HBV特异性免疫应答
围绕HBV慢性感染者体内HBV特异性免疫应答的研究，包括基础和转化研究，同样也很重要。最好我们能在单个B细胞水平检测抗体反应，以便揭示慢性感染患者在何种程度上产生了中和抗体，进而预测那些被直接抗病*药物“治愈”的患者是否还需要通过主动免疫阻止肝内残存感染细胞向外扩散病*，或者保护正常肝细胞免遭再感染。
同样，在治愈性治疗临床试验过程中，对HBV特异性T细胞应答的功能和表型特征进行研究也十分必要。如此，才能确定HBV特异性T细胞反应在何种程度上影响了疗效的可持续性或者导致治疗失败。另外，基于免疫学的治疗策略，包括诱导T细胞介导的HBV感染细胞的选择性清除、抗体介导的抗病*效应分子的靶向性递送、抑制T细胞卡控点、CAR-T细胞疗法，以及其他一些策略，也需要探索。
共识指出，上述这些研究应该是一个循环递进的过程，不断地以临床研究结果指导实验室研究，又以实验室研究结果指导临床研究。最终希望能够通过数学建模找到慢乙肝患者的免疫生物学、感染肝细胞的数量，以及其他临床参数与药物疗效之间的函数关系。
需要注意的是，任何直接或间接激活针对HBV的细胞*性T细胞应答的干预手段，可能杀伤所有被感染的肝细胞。如果患者体内仅有少量肝细胞被感染，且该患者的肝脏储备功能充分，不会引起严重问题。然而，另一些情况下这可能是致命的。比如，慢加急性肝病（ACLD）患者伴有大量肝细胞感染，而肝脏储备功能又不足。因此，如果要用任何治疗方式激活细胞*性T细胞，那么一定得保证其处于一种“宜居带”（Goldilockszone）：以恰当的比率杀死了足够的肝细胞，使得既清除了感染，又未触发急性肝功能不全，或者加重慢性肝脏疾病。因此，进行相关研究之前，预测患者将会作出何种免疫应答就显得十分必要。
此外，为了全面解决慢乙肝的相关问题，也需更好地理解肝细胞癌（HCC）的分子基础，以指导早期诊断与治疗。临床协作网络应该扩展和加强，以便评估新的HCC早期诊断方法，以及针对HCC和HBV的治疗方案。
显然，研究病*的各种基因产物及其生命周期中的不同环节，有利于发展干预策略。迄今所有潜在候选策略中，在经过固定疗程治疗后，最有可能产生持续性治愈效果的当属清除HBVcccDNA的策略。至于药物、生物制剂、遗传操作、免疫调节或其他方式能在多大程度上实现这一目标，正是需要回答的主要问题。
沉默cccDNA的转录活性，相较物理清除cccDNA而言，可能更容易。但此种方式可能需要终生治疗，以产生持续效果，除非它能触发某种预料之外的持续的继发效应，比如免疫介导的非细胞*性cccDNA清除或破坏。为此，需要进行大量深入、广泛、有充分经费支持、涵盖多种互补性方法与技术路径的研究，并且需要快速及时地共享研究结果。
非常幸运的是，我们已经拥有了合适的实验系统，可以用于详细解析cccDNA及病*生活周期的其他环节；而一个由*府或非*府组织所支持与推动的，协调一致的研究规划，必将更有力地推动研究进程，早日解决HBV感染这一事关千万人生命健康的重大问题。
英文原出处：AlterH,BlockTM,BrownN,etal.AResearchAgendaforCuringChronicHepatitisBVirusInfection.Hepatology.Sep6.doi:10./hep..
专家简介
*爱龙，教授，博士生导师，重庆医科大学副校长，重庆医科大学感染性疾病分子生物学教育部重点实验室执行主任，中华医学会微生物与免疫学分会主任委员。长期致力于乙型肝炎发病机理和治疗的研究，先后获得国家“十一五”，“十二五”科技重大专项、高技术项目（2项）、国家杰出青年基金（B类）、国家自然科学基金（4项）、霍英东青年教师研究基金资助，近五年获科研经费余万元。有关研究成果分别获得省部级以上奖励4项，已申请发明专利7项，获授权2项。近年来共发表研究论文余篇，在国际著名期刊Hepatology、CancerResearch等发表SCI收录论文近篇。多次担任国际国内重要学术会议主席，现任GenesDiseases副主编。
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（来源：《国际肝病》编辑部）
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