来源：中华肝脏病杂志
作者：陆怡
摘要
儿童自身免疫性肝病不是很常见，除了自身免疫性肝炎，还包括自身免疫性硬化性胆管炎、巨细胞肝炎伴自身免疫性溶血、肝移植后新发自身免疫性肝炎以及2个获得性自身免疫性肝病：新生儿狼疮、妊娠同种免疫性肝病(又名新生儿血色病)。涉及本年龄阶段特有的免疫系统和全身的发育特点，决定着儿童的自身免疫性肝病的种类、临床特征、预后转归可能不同于成人。现就临床越来越多发的儿童自身免疫性肝炎发病机制、抗体、病理改变以及诊治进展展开论述。
儿童自身免疫性肝炎（pediatricAutoimmunehepatitis，pAIH）是一种以转氨酶升高、血清IgG升高以及自身抗体阳性为主要临床表现的肝脏炎症性疾病。根据诊断时检测到的自身抗体不同，儿童AIH可被分为两型：1型以循环中抗平滑肌抗体（anti-smoothmuscleantibody，SMA）或/和抗核抗体（antinuclearAntibody，ANA）阳性为特征，2型以抗肝肾微粒体抗体1型（liver/kidneymicrosomaltype1antibody，LKM1）或抗肝溶质抗原1型抗体（livercytosoltype1antibody，LC1）阳性为特征。尽管缺乏相关大规模流行病学资料，国内外报道近年来儿童AIH发病率呈明显升高趋势。与成人病例相比，儿童AIH更多表现为急性起病，且进展迅速，免疫抑制治疗效果好，及时治疗可有效改善预后。
一、发病机制研究进展
AIH的具体发病机制目前尚不明确，目前公认的是遗传与环境等多种因素共同作用的结果。除了自身免疫性多腺体综合征1型（autoimmunepolyglandularsyndrometype1，APS-1)是明确的染色体21q22.3位点基因缺陷性疾病外，AIH是一种复杂的遗传病，需要遗传、表观遗传、免疫、环境因素相互作用。遗传因素着重涉及多种基因多态性，主要与人类白细胞抗原基因(humanleukocyteantigen,HLA)关系密切，涵盖HLA-I、HLA-II、HLA-III的位点如HLA-A1、Cw7、B8、TNFAB*a2b3、TNFN*S、C2*C、Bf*s、C4A*Q0、C4B*1、DRB1*03:01、DRB1*04:01、DRB1*13:01、DRB3*01:01、DQA1*05:01、DQB1*02:01，尤其常见的是编码DRB1等位子DRB1*03:01、DRB1*04:01的等位基因连锁不平衡被检测到。此外非HLA相关遗传基因多态性涉及免疫调节细胞：CTLA-4、肿瘤坏死因子（TNF）-α、Fas(APO-1)、维生素D受体(VDR)和信号通路遗传多态性：STAT-4、转化生长因子（TGF）-?1、巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)、SH2B3、CARD10、白细胞介素（IL）-23r。多种环境因素如病*或细菌感染、肠道菌群分布、药物等均可能通过分子模拟或交叉免疫诱发本病。遗传因素是背景、环境因素是主导作用下的肝脏抗原特异性调节性T细胞（regulatoryTcells，Treg）与效应细胞（如自然杀伤T细胞、Th17细胞、浆细胞）的数目及功能平衡破坏，肝脏的自身免疫耐受消失，从而诱发肝脏自身免疫性炎症。另外AIH的发病还可能与Treg向效应细胞转化增多有关。
二、自身抗体与分型
1.除了传统的ANA、SMA、LKM1、抗线粒体抗体（AMA）四大抗体外，20%以上的儿童AIH患者中上述自身抗体呈阴性，对于那些常规自身抗体阴性且仍疑诊AIH的患者，必须加测额外的自身抗体。
AMA在早期概念中是AIH的反指征，但是近年来发现在AIH-1中有极少数的阳性，故在没有相关胆管损害的AIH患者中其阳性提示1型AIH。
抗可溶性肝抗原（SLA）抗体在儿童AIH中不管1型还是2型均有将近40%的阳性率，且与疾病严重和停药后复发有关。
非典型抗中性粒细胞胞浆抗体(pANCA)常见于1型AIH（50%～92%），但缺乏诊断特异性，也可见于自身免疫性硬化性胆管炎（ASC）等疾病。其存在，可以诊断AIH。pANCA在AIH-2中几乎没有。
LKM1是诊断2型AIH的最主要抗体指标，在ANA、SMA阴性的AIH中检测可以很好地避免AIH的漏诊。虽然其在AIH-2中的阳性率比较高，还是有一部分AIH-2患者检测不到，抗肝细胞溶质1型抗体（抗LC-1）是一个比较好的补充，在10%的2型AIH患者中，抗LC-1是唯一可检测到的自身抗体，且抗LC-1与AIH的疾病活动度和进展有关。
LKM3是2型AIH的又一抗体指标，可以弥补LKM1、LC-1的诊断不足。
F-action/α-action：1型AIH的抗体指标，对1型AIH的诊断特异性高，α-action与疾病预后有一定关系。
2.分型：在儿童患者中，AIH-1∶AIH-2大约（3～6）∶1。1型AIH多见，更倾向于慢性病程；约40%的患者在初诊时即存在肝硬化。2型AIH相对于1型AIH发病年龄更小，有婴儿期发病的报道；约25%的AIH-2以急性肝衰竭起病；同时40%的2型患儿合并选择性IgA缺陷。除了肝功能受损的相应表现外，大多数AIH患者均有血清IgG水平升高，但15%的1型AIH患儿以及25%的2型AIH患儿在起病时血清IgG水平正常。
三、组织学研究进展
无论年制定的AIH评分表还是目前诊断方法，都一直强调肝脏病理学的重要性。AIH的组织学特征可见汇管区淋巴细胞、浆细胞浸润，界面性肝炎、肝细胞玫瑰花结形成为特征的炎症表现。随着病理研究总结的深入，年EASL的AIH指南中把淋巴细胞穿入现象（emperipolesis）又称“肝细胞共生”加入为AIH组织学上的特征。年的美国肝病学会（AASLD）指南又把中央静脉周围肝细胞坏死加入组织学特征，至此AIH的病理学特征包含：淋巴细胞、浆细胞浸润；界面性肝炎；肝细胞玫瑰花结形成；淋巴细胞穿入；中央静脉周围坏死5条特征。值得一说的是这些表现都不是AIH所特有的，而且也不是每个患者都共同具有。界面性肝炎可分为轻、中、重度：（1）轻度，即局部或少数门管区破坏；（2）中度，即＜50%的门管区或纤维间隔破坏；（3）重度，即＞50%的门管区或纤维间隔破坏。中、重度界面性肝炎支持AIH的诊断，轻度需要与感染性、代谢性、DILI等病鉴别。66%的AIH有浆细胞浸润，65%存在穿入现象，33%存在玫瑰花环,而仅29%有中央静脉周围肝细胞坏死。儿科队列研究中发现与非AIH的肝病患者相比，56%的AIH患者存在典型的组织学表现。也有研究发现，在Kupffer细胞中发现透明液滴是区分儿童AIH与其他慢性肝炎有用的诊断标志，且与血清IgG水平2倍以上升高相关。
儿童AIH常有病理上的胆管上皮损害（27%）而同时仅25%ASC有病理上的胆管病变，所以病理不能区分AIH和ASC，考虑AIH的患儿除了常规建议肝脏病理检查外需要行胆管检查，逆行胰胆管造影（ERCP），或者肝脏胆管水成像（MRCP）都是可选项目。当经皮肝穿刺活组织检查（肝活检）存在风险时可以选择经颈静脉肝活检手术，组织学检查的缺失不妨碍立即开始免疫抑制治疗，而当凝血指标等允许的情况下应尽快进行肝活检。病理诊断的缺陷：除不能鉴别儿童AIH/ASC外，对于不明原因的儿童急性肝衰竭也很难从病理上鉴别，容易遗漏肝衰竭起病的AIH。AIH急性发病以及复发期间，病理常表现为伴有桥接坏死的全小叶性肝炎。与其他原因急性肝衰竭（ALF）患者的病理表现类似。
四、诊断进展
国际自身免疫性肝炎小组（InternationalAutoimmuneHepatitisGroup，IAIHG）于年制定了AIH的诊断标准，并于年提出了修订评分系统。年，IAIHG进一步提出了AIH简化诊断标准，包括自身抗体、血清IgG水平、组织学表现、除外病*性肝炎等疾病4个方面，更便于临床应用。长期以来,儿童AIH的诊断多沿用成人诊断标准，但儿童患者的自身抗体滴度多低于成人诊断标准的界值，一般认为儿童患者中ANA1∶20或者LKM-11∶10即可认为是抗体显著阳性。简化诊断标准对于儿童AIH患者具有较好的特异性，但敏感度仅77%左右，有17%的误诊率，不能很好地鉴别AIH与ASC以及遗漏暴发性肝衰竭起病的AIH等原因，年欧洲儿童胃肠肝病和营养协会（ESPGHAN）推出儿童版诊断评分标准见表1。
五、治疗进展
鉴于儿童AIH多进展迅速，一旦确诊为AIH应立即开始治疗，以避免延误病情、影响预后。但在开始治疗前必须排除可能因激素治疗而恶化的疾病如乙型肝炎病*（HBV）感染、结核病等，年AASLD要求开始治疗前尽量接种HBV、HAV疫苗以减少免疫抑制治疗期间的相关嗜肝病*感染（已知不预防的感染率分别为86%、51%），其次需要检测硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）酶活性、25羟维生素D水平、肝硬化弹性剪切波情况和排查慢性病原感染。
标准治疗方案：临床采用泼尼松（龙）联合硫唑嘌呤作为AIH的标准治疗方案已超过40年，其90%的有效性已得到广泛认可。在儿童AIH患者中泼尼松(龙)起始剂量为1～2mg·kg?1·d?1（最大剂量60mg/d）。一般在治疗4～8周后将激素减至维持剂量2.5～5.0mg/d，并且目标6个月内达到转氨酶的完全缓解，而且在今后的2～3年内达到免疫球蛋白IgG的完全正常以及抗体滴度的转阴或者维持极低水平。在肝脏病理的炎症消失后才可考虑临床停药。硫唑嘌呤可以减少激素用量，减轻激素相关不良反应。一般建议采用激素联合硫唑嘌呤，但是建议在激素治疗2周转氨酶水平下降或者TPMT监测明确骨髓抑制*性不大后再加用硫唑嘌呤。硫唑嘌呤的起始治疗剂量为0.5mg·kg?1·d?1，剂量可逐渐增加，最大剂量为2.0～2.5mg·kg?1·d?1。硫唑嘌呤的不良反应包括流感样症状如恶心、呕吐、关节痛、皮疹等，少部分患者还可合并胰腺炎、皮肤癌、血细胞减少，甚至有骨髓抑制的风险。此外，在急性起病特别是合并有*疸的儿童，硫唑嘌呤有可能因药物肝*性而加重肝病，此种情况下时应慎用硫唑嘌呤。初始治疗的目标是在治疗到8周时使转氨酶水平下降80%，但转氨酶完全恢复正常可能需要数月时间。在维持治疗阶段，建议采用激素联合硫唑嘌呤方案，低剂量泼尼松联合硫唑嘌呤（1.0～1.5mg·kg?1·d?1）长期维持治疗安全有效。另外目前明确布地奈德联合硫唑嘌呤在没有肝硬化、门静脉分流和重症的AIH儿童中同样有效，而且可以避免许多糖皮质激素的不良反应，已经推荐为与泼尼松（龙）联合硫唑嘌呤等效的一线治疗方法。
二线治疗药物：尽管大多数患者对于标准治疗方案应答良好，但仍有少部分患者治疗失败或应答不完全，还有部分患者因药物不良反应不能耐受长期治疗。目前常用的二线治疗药物主要包括吗替麦考酚酯、钙调磷酸酶抑制剂（他克莫司、环孢素等）、雷帕霉素、抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体如英夫利西单抗、以及CD20单克隆抗体：利妥昔单抗等。
六、预后
对免疫抑制治疗应答良好的患儿预后较好，大多数可长期存活。反复复发患儿和肝衰竭患儿死亡率高。
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