编者按
病*性肝炎是我国重大的公共卫生问题，其中慢性乙型肝炎治疗仍有许多问题和困难。近年来多种创新型抗病*药物投入一线治疗，显著改善了慢乙肝一线治疗的效果，但临床实践中仍有一些问题，如换用药物之后患者的安全性考量、低病*血症的治疗策略优化等。为使患者获得更好更长的生存，加强各地区间合作，促进多学科间的交流尤为重要。
9月17日，首期“肝愈之道会客厅”网络直播隆重播出，本期特别邀请到北京大学医学部庄辉院士担任会议主席，并与医院高志良教授、华中科技大学同医院宁琴教授共同连线中国香港专家：香港中文大学医学院陈力元教授、香港大学李嘉诚医学院司徒伟基教授。来自中国大陆与中国香港的多位肝病大咖，共同围绕“乙肝治疗策略的思考与优化”话题，从慢乙肝初治患者的治疗方案和思考、伴骨肾疾病慢乙肝患者的治疗优化、低病*血症慢乙肝患者的治疗策略优化等方面进行深入探讨和现场交流。
慢乙肝初治患者的治疗方案和思考
恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）及丙酚替诺福韦（TAF）等新型口服抗病*药物，抑制病*的效果显著优于拉米夫定、阿德福韦酯等原有药物，且副作用少，耐药风险低，基本可以实现每日口服一片药，持久抗病*，并降低疾病进展风险，改善患者的长期生存。
慢乙肝起始治疗标准调整，临床实践仍需跟进
基于新型抗病*药物的优势，我国年版《慢性乙型肝炎防治指南》调整了慢乙肝患者起始治疗标准，只要患者可检测到HBVDNA，且符合以下三种情况：1）无肝硬化证据，ALT升高；2）有肝损伤证据，ALT正常；3）有肝硬化（任意ALT水平），患者即可起始治疗。
但真实世界中有部分患者符合起始治疗条件，却未接受抗病*治疗。如年亚太肝病研究学会（APASL）年会报告的一项真实世界研究，共纳入年福州例慢乙肝患者的电子病历数据，分析显示，有15%患者符合治疗标准却未接受治疗，且这类患者整体病情比接受治疗的患者更严重（见图1），提示慢乙肝治疗临床实践仍需进一步优化和规范化[1]。
图1、福州慢乙肝真实世界研究，提示慢乙肝临床实践仍需优化
TAF有效抗病*，降低患者HCC风险
国内外慢乙肝指南一线推荐的药物中，TAF与TDF的前体药物均为替诺福韦，但二者的结构不同，TAF在血浆中更加稳定，改善了骨肾安全性。临床III期研究显示，TAF与TDF在HBeAg阳性或阴性患者中疗效相当[2-3]，随访至周时患者HBVDNA29IU/mL、HBeAg/HBsAg清除或血清学转换的比例基本一致，且周时仍未发现TAF/TDF耐药。
此外在研究中，TAF组患者周时的ALT复常率高于TDF组[4]。一项纳入例慢乙肝患者的中国香港回顾性研究显示，接受ETV和/或TDF治疗患者早期ALT复常，与肝细胞癌（HCC）风险下降有关（见图2）[5]。
图2、慢乙肝患者治疗早期ALT复常与HCC风险降低相关
研究中患者HCC发病率仍极低[6]，但一项纳入美国和中国台湾共例慢乙肝患者的回顾性分析显示，在肝硬化和非肝硬化患者当中，TDF治疗均可显著降低HCC累积发生率（见图3）[7]。基于TAF与TDF疗效相当，且治疗患者ALT复常率更高，TAF应存在与TDF相似的降低HCC风险作用，而TAF/TDF与ETV在降低HCC风险中的优劣目前仍有争议。
图3、未治疗患者的HCC累积发生率，显著高于TDF经治患者
疗效和安全性双优，TAF应用比例呈上升态势
随着中老年患者在慢乙肝患者中的比例升高，合并症也成为慢乙肝治疗中的重要课题。年一项中国台湾地区的队列研究，纳入名慢乙肝患者和名非慢乙肝对照人群，分析显示慢乙肝患者的糖尿病、高血压、冠心病、高血脂患病率均高于对照人群（见图4）[8]，因此选择治疗药物须考虑合并症影响，兼顾疗效和安全性。
图4、慢乙肝患者合并症比例高于对照人群
研究中，TAF和TDF组3-4级不良事件（AEs）、严重AEs和因AEs停药比例相似，TAF作用机制上的安全性优势，得到患者肾脏、骨密度指标证实：随访周时，TAF组的估算肾小球滤过率（eGFRCG）降幅显著更小，近端肾小管标记物水平变化显著较小，髋部骨密度（BMD）降幅也显著较小[4]。
年欧洲肝脏研究协会（EASL）指南指出，伴有骨肾风险或骨肾基础疾病的慢乙肝患者，应考虑选用TAF/ETV或从TDF改用TAF/ETV治疗[9]。研究中共例患者存在EASL指南定义的骨肾危险因素，患者接受TAF治疗对eGFRCG、BMD的影响较小[10]。一项入组例患者的意大利横断面研究显示，66%的患者符合≥1项EASL指南换用TAF/ETV治疗标准[11]。
一项入组13.5万例慢乙肝患者的中国香港研究显示，-年间香港慢乙肝患者呈现老龄化态势，高血压、糖尿病等合并症比例持续增高，符合EASL指南中从TDF换用TAF指征的患者比例也持续增加[12]（见图5），因此TAF应成为更多初治患者的首选用药。
图5、符合EASL指南TAF替代TDF指征的患者比例持续增加
伴骨肾疾病慢乙肝患者的优化治疗
大多数需要治疗的慢乙肝患者，需要长期核苷(酸)类似物（NA）治疗，但患者年龄增长和合并症均是骨肾功能损伤的风险因素，且HBV感染、长期使用ETV/TDF/阿德福韦酯等NA治疗也与肾脏损伤有关[13]。
医院高志良教授分享了一项国内横断面研究，该研究共在47家医院纳入例慢乙肝患者，分析门诊经治患者的肾脏功能损伤相关因素，患者平均年龄47.5岁，57.1%有至少一个肾功能指标异常，14.6%的患者合并慢性肾病。分析列入的患者94.9%为单药抗病*治疗，主要使用ETV。
研究结果显示，与患者肾小管损伤有关的高危因素包括：HBeAg阳性、肝脏纤维化程度和长期抗病*治疗，其中抗病*治疗每延长一年，RBP，β2-MG，α1-MG异常的风险分别增加13.5%，4.1%，11.0%，包括ETV/TDF在内的NA药物均存在肾脏损伤风险（见图6）。
图6、多数NA药物均有肾小管损伤风险
在骨病风险方面，一项纳入3.6万例慢乙肝患者和14.4万无HBV感染对照人群的中国台湾队列研究显示，慢乙肝患者较无感染者的骨质疏松风险增加，且风险随年龄增加而升高[14]。
慢乙肝患者的骨肾疾病风险已被国内外指南普遍