文章来源
中华肝脏病杂志，,28（5）:-
作者：康玮玮段丽萍徐曼曼孔明曹影影刘芳韩涛段钟平陈煜
全国疑难及重症肝病攻关协作组（CNSLD）
DOI:10./cma.j.cn-0417-
摘要
目的
比较慢加急性肝衰竭(ACLF)与失代偿性肝硬化(DC)患者急性肾损伤(AKI)的临床特点。
方法
回顾性收集ACLF和DC患者的人口学资料、临床检查结果、诊疗经过等信息。比较ACLF合并AKI与DC合并AKI的临床特点及其对90d死亡风险的影响。
结果
比较ACLF-AKI和DC-AKI患者的临床特点，结果显示ACLF-AKI患者白细胞计数、中性粒细胞绝对值、丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、总胆红素（TBil）均高于DC-AKI患者，凝血酶原活动度（PTA）、白蛋白低于DC-AKI患者，差异有统计学意义（P0.05）；ACLF-AKI患者合并感染的比例显著高于DC-AKI组（96.9%对比39.5%）（P0.05）;在诊断AKI时，ACLF患者的血肌酐中位值为μmol/L（IQR：～），而DC组患者的血肌酐中位值为.5μmol/L（IQR：.8～.5），两组差异有统计学意义（P0.05）；按照肝硬化HRS-AKI诊断标准，在ACLF-AKI患者中44例（68.8%）符合HRS-AKI诊断，显著高于DC-AKI患者中HRS-AKI的比例[18例（47.4%）]（P0.05）。DC-AKI患者30d内死亡或肝移植4例（10.5%）、90d内死亡或肝移植8例（21.1%），而在ACLF-AKI患者中，22例患者（34.4%）30d内死亡或肝移植、35例（54.7%）90d内死亡或肝移植；显著高于DC-AKI患者，χ2值分别为7.、11.；P0.05。多因素回归分析结果提示影响DC患者90d死亡的独立危险因素有肝性脑病、消化道出血、TBil；而影响ACLF患者90d死亡风险的独立危险因素包括AKI、PTA、TBil。
结论
与DC-AKI患者相比，ACLF-AKI患者中感染比例更高，诊断AKI时的血肌酐水平更高，病情进展更快，造成的死亡风险更大。
正文
急性肾损伤（AKI）是由肾小球、肾间质、肾小管、肾血管等病变引起，肾功能在短期内急剧下降甚至丧失的一组临床综合征[1],是慢加急性肝衰竭（ACLF）与失代偿性肝硬化（DC）患者的常见及严重并发症。AKI分为肾前性、肾性、肾后性三类，其中肾前性病因约占60%～70%，又分为低血容量性和肝肾综合征（HRS），其中HRS-AKI占所有AKI病因的11%～20%，肾性因素约占30％，主要是多种原因导致的急性肾小管坏死(ATN)，肾后性因素占比1%，如尿路梗阻等[2-3]。
版《肝硬化诊治指南》[4]明确了肝硬化合并AKI、HRS的诊断标准及管理规范。而在版《肝衰竭诊治指南》[5]中,肝衰竭的定义是多种因素引起的严重肝脏损害，导致合成、解*、代谢和生物转化功能严重障碍或失代偿，出现以*疸、凝血功能障碍、HRS、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群。该指南中并未明确描述肝衰竭合并AKI及HRS-AKI的诊断标准，关于AKI及HRS-AKI的治疗建议与《肝硬化诊治指南》中相关管理规范一致。目前绝大部分关于ACLF患者的AKI及HRS-AKI临床治疗与科研均参考了肝硬化诊治指南中的相关规定，但我国的ACLF包含了在慢性非肝硬化肝病基础上发生的ACLF，那么肝硬化AKI及HRS-AKI诊断标准中有肝硬化合并腹水这一必要条件就不适用于部分ACLF合并肾损伤患者，同一AKI、HRS-AKI的诊断和治疗管理标准是否适用于两种不同疾病状态下的患者还有待商榷。
目前针对这两种疾病患者AKI之间的差异的研究较少，本研究评估了ACLF与DC合并AKI患者的临床特点，从而为患者制定更优选的诊疗方案提供参考依据。
一、
资料与方法
1.研究对象：
本研究回顾性收集了年8月至年9月于首都医科医院就诊的DC患者88例，年1月至年6月首都医科医院、医院收治的ACLF患者例。其中ACLF参照亚太肝脏研究协会（APASL）诊断标准[6]，DC参照版《肝硬化诊治指南》[4]诊断标准，AKI参照年国际腹水俱乐部（ICA）AKI诊断标准[7]，HRS-AKI参照版《肝硬化诊治指南》[4]诊断标准。排除标准：慢性肾脏疾病、阻塞性尿路疾病、急性/亚急性肝衰竭、肝细胞癌或其他恶性肿瘤、严重慢性阻塞性肺病合并呼吸衰竭、严重的冠心病合并心力衰竭、糖尿病出现严重并发症、妊娠或哺乳妇女。
2.研究方法：
收集患者的一般资料、临床检查结果、诊疗经过等信息。主要包括患者性别，年龄，是否合并2型糖尿病、高血压等慢性病，病程中是否有并发症，包括细菌感染、上消化道出血、急性肾损伤（其中包括是否符合HRS-AKI诊断标准）、肝性脑病等；收集患者肝功能[丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、白蛋白、总胆红素（TBil）等]、凝血功能[凝血酶原活动度（PTA）]、肾功能[肌酐（CR）、尿素氮（BUN）]、电解质（Na?、K?、Cl?）以及感染相关指标（白细胞计数、降钙素原、C反应蛋白等）检查结果。对患者进行随访，记录患者30d及90d的生存状况。
3.统计学方法：
采用SPSS23.0软件对数据进行统计分析，连续变量采用中位数(四分位数间距)表示，分类变量采用频数（构成比或率）表示；比较ACLF-AKI与DC-AKI患者的诊断AKI时临床特征，分类变量组间比较采用χ2检验，连续变量采用秩和检验进行比较；分别对ACLF患者和DC患者90d死亡风险进行单因素及多因素回归分析，P0.05为差异有统计学意义。
二、
结果
1.比较ACLF和DC患者中AKI的临床特点：
在ACLF患者中共有64例AKI（50.8%），DC患者中38例（43.2%）AKI患者，ACLF-AKI与DC-AKI患者的临床特征比较结果见表1。其中ACLF-AKI患者白细胞计数、中心粒细胞绝对值、ALT、AST、TBil均高于DC-AKI患者，PTA、白蛋白低于DC-AKI患者，差异有统计学意义（P0.05）；ACLF-AKI患者合并感染的比例显著高于DC-AKI组（96.9%对比39.5%）（P0.05）;在诊断AKI时，ACLF患者的血肌酐中位值为（四分位间距：～），而DC组患者的血肌酐中位值为.5（四分位间距：.8～.5），两组差异有统计学意义（P0.05）；按照同样的HRS-AKI诊断标准，在ACLF-AKI患者中44例（68.8%）符合HRS-AKI诊断，显著高于DC-AKI患者中HRS-AKI的比例[18例（47.4%）]（P0.05）。ACLF-AKI患者30d、90d内死亡或肝移植比例显著高于DC-AKI患者，χ2值分别为7.、11.；P0.05。
2.分析AKI、AKI-HRS对DC和ACLF患者90d死亡风险的影响：
在单因素回归分析结果中，对于DC患者，合并AKI、消化道出血、肝性脑病均是患者90d死亡的危险因素，高龄、白细胞计数较高、较高的TBil、CR水平也会增加DC患者90d死亡的风险；而对于ACLF患者，90d内死亡患者合并AKI比例显著高于非死亡患者（P0.05）；年龄、PTA、TBil、白细胞计数也是影响ACLF患者90d病死率的因素。在多因素回归分析结果中，影响DC患者90d死亡的独立危险因素有肝性脑病、消化道出血；而影响ACLF患者90d死亡风险的独立危险因素包括AKI、PTA、TBil，见表2。
三、
讨论
有研究结果显示，DC患者AKI发生率和病死率均明显增加[8-9]。ACLF患者AKI发生率达36%～51%[8，10]，28d病死率为50%，90d病死率为67.3%[11]。由此可见AKI是ACLF和DC患者的严重并发症，有着较高的病死率。
目前认为肝硬化患者内脏血管床舒张导致有效循环血容量减少，肾素-血管紧张素-醛固酮等血管活性系统激活，导致肾脏灌注减少，是发生AKI、HRS-AKI的主要机制[12]。而ACLF患者肾损伤发病机制目前尚不完全明了，研究发现ACLF患者高内*素血症可以引起肾内血管的强烈收缩，肾血流减少，导致少尿和氮质血症的发生；ACLF患者体内大量炎症介质可以引起全身炎症反应综合征和脓*症的发生，外周血管舒张，微血栓形成，微循环障碍的加剧，最终可导致多脏器功能衰竭，包括AKI、HRS-AKI的发生[13-14]。由此可见，感染相关因素导致的炎症风暴在ACLF合并AKI中发挥了重要作用，且对于预测患者生存率有重要价值[11]。而且感染相关因素导致的炎症风暴会在较短时间形成，一般早于DC患者血流动力学改变，这也就决定了ACLF合并AKI患者较DC合并AKI患者肾损伤更加严重，进展更快，死亡风险更高。我们发现与DC患者相比，ACLF合并AKI患者的白细胞计数升高，合并感染比例明显升高，造成的死亡风险更大，这与Jiang等[15]研究结果一致，也再一次证实了上述分析。
我们的研究结果还显示，与DC患者相比，ACLF在诊断AKI时的血肌酐显著高于DC患者，按照DC-AKI管理要求，需扩容2d后根据血肌酐的应答情况，再判断有无HRS-AKI，显而易见，ACLF-AKI患者中的HRS-AKI比例更高；可能由于两种疾病状态的AKI发生机制不同，考虑ACLF患者AKI扩容后不容易纠正，且ACLF-AKI进展迅速，在诊断HRS-AKI时已经有部分患者由肾前性AKI进展至肾性AKI，在ACLF-AKI经过扩容2d无效后再开始使用血管活性药物联合白蛋白治疗，效果不及DC-AKI患者；Maiwall等[16]的研究结果印证了这一推断。
在分析DC患者与ACLF患者90d死亡风险结果中显示ACLF合并AKI患者较DC有更高的死亡风险，这也在其他研究中得到过证实[11，16]。在DC患者中，与合并DC-AKI相比，合并肝性脑病、消化道出血造成的90d内死亡风险更大，本研究中未发现DC-AKI能够独立影响患者90d死亡风险，考虑可能是DC-AKI与DC患者消化道出血有一定的相关性，经多因素校正以后，发现消化道出血而非DC-AKI可以独立影响DC患者90d死亡风险。而在ACLF患者中，校正了并发症以及PTA、TBil等可能影响患者死亡的因素后，ACLF-AKI依然是影响ACLF患者死亡的独立危险因素。由此可见，两种疾病状态下，并发AKI对患者死亡风险影响是不同的。这除了与两种疾病并发肾损伤的发病机制不同有关以外，也与肾损伤的类型不同有关。
有研究[8]证实了ACLF与DC并发AKI的不同机制，DC患者HRS-AKI发病以内脏血管床扩张为基础，使用血管活性药物治疗效果好，ACLF患者HRS-AKI发病不单纯由肾脏灌注不足引起，炎症风暴也在其中起了决定性作用，所以应用血管活性药物治疗效果相对较差。以往更多的专家观点认为肝硬化患者HRS是一种功能性肾功能不全，也有研究认为HRS存在一定组织学损害即球管反流[17]。但Trawale等[18]发现，28%的肝硬化肾损伤患者肾脏病理表现为器质性病变，包括肾小管炎症反应、肾小球炎症反应和肾血管损伤，提示了肝硬化肾脏器质性损伤的存在。VanSlambrouck等[19]，发现肾组织有胆汁酸沉积，也支持HRS-AKI患者肾脏存在器质性损伤。在HRS-AKI诊断标准中需排除器质性损伤，但AKI很难有肾脏超声检查的异常，尿常规检查有可能受到其他因素如标本留取、泌尿系感染等影响，而对于ACLF患者由于严重的出凝血功能障碍，临床无法完善肾穿刺活体组织检查来证实患者是否存在肾脏器质性损伤及损伤类型和程度，所以我们对这类患者肾脏情况的判断是尤为困难的，容易将肾性AKI误判为HRS-AKI。另外，前面我们分析过ACLF患者合并感染的比例更高，而感染是AKI常见诱因之一，其造成的肾脏损伤病理表现以ATN为主，这是AKI肾性因素中最常见病因。而且长时间的肾脏缺血，促炎因子诱导的肾内炎症反应，都可以继发肾小管出现凋亡、坏死，肾脏也很快会由功能性损害进展至器质性损伤阶段。Jiang等[15]也发现肾小管损伤指标尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL），在乙型肝炎ACLF合并AKI患者中其水平明显高于乙型肝炎DC合并AKI患者。由此可见ACLF患者合并AKI可能更多是以器质性肾损伤为主，导致ACLF合并AKI患者对血管活性药物应答差，总体预后较差的原因。
综上所述，由于DC-AKI与ACLF-AKI发病机制不尽相同，且ACLF-AKI进展更快，对于ACLF患者的AKI、HRS-AKI诊断标准不能完全参考DC-AKI的诊断标准，以免造成HRS-AKI诊断时实际包含了相当一部分已经进展至肾性损伤患者。因此，为避免不良预后，我们建议对于ACLF合并AKI、HRS-AKI的患者，尤其是合并感染的患者，可以考虑诊断窗口提前，治疗更加积极。若不单纯依靠血肌酐变化来判断AKI诊断及对治疗应答的情况，结合肾内科相关指标如BUN/CR比值、尿比重、尿特种蛋白、钠排泄分数等，早期识别肾损伤病因及分类，更有针对性地指导治疗，是未来ACLF-AKI诊疗策略需要完善的方向。
参考文献
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