本文原载于《中华临床感染病杂志》年第2期
据年中国疾病预防控制中心统计，我国1至59岁人群HBsAg携带者约为全国总人口的7.2%[1]。慢性乙型肝炎(CHB)是导致肝硬化和肝细胞癌的主要原因之一[2]。近年国内外研究显示，仅血清HBVDNA可被检测到但血清丙氨酸转氨酶(ALT)无显著升高的CHB患者，肝脏组织学检查可存在较显著的炎症和纤维化，从而进展为肝硬化和肝细胞癌等终末期肝病，导致不良预后[3,4,5,6,7]。刘启材等[8]的研究进一步发现，血清HBVDNA低水平(IU/mL)的HBeAg阴性CHB患者仍有72%肝组织存在显著的纤维化，且与血清ALT水平无显著相关性，但该研究缺少后续的抗病*治疗评估。目前临床工作中对于HBVDNA低水平的HBeAg阳性CHB患者抗病*治疗的必要性缺乏相关研究。目前，我国市场上主流的国产HBVDNA定量试剂多采用煮沸法提取核酸，检测下限一般为～IU/mL，对广大HBVDNAIU/mL的患者无法检测，导致此类患者处于肝炎隐匿状态进展，甚至进展到肝硬化等终末期肝病，为患者带来了严重的精神负担和经济负担，并造成了社会医疗资源的浪费。该研究采用磁珠法HBVDNA定量技术对乙型肝炎病*(HBV)低水平复制状态的患者进行检测[9]，并进行抗病*治疗，以评估抗病*治疗对HBV低水平复制状态患者的作用，为临床治疗提供指导。
1 对象与方法
1.1 研究对象
收集年1月至年6月杭州医院门诊和住院部HBVDNA处于低水平复制状态的HBeAg阳性CHB患者80例。其中男性61例，女性19例，年龄(42.26±12.07)岁。分为治疗组(n＝42)和对照组(n＝38)。入选患者均符合中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会制订的《慢性乙型肝炎防治指南(年版)》中慢性乙型肝炎诊断标准[10]。纳入标准：(1)年龄为18～65岁；(2)HBeAg阳性，且HBVDNA处于低水平复制状态(IU/mL)；(3)ALT水平高于2倍正常值上限(ULN)。排除标准：(1)合并甲、丙、丁、戊型肝炎病*、EB病*、巨细胞病*等重叠感染及其他原因(代谢性疾病、药物、乙醇、肿瘤等)引起的肝功能损害患者；(2)存在肝硬化征象患者；(3)自身免疫性疾病及其他严重全身性疾病患者。所有患者均签署知情同意书，该研究遵守《赫尔辛基宣言》研究要求。
1.2 治疗方法及观察指标
治疗组给予恩替卡韦(ETV，中美上海施贵宝制药有限公司)0.5mg，1次/d，口服，对照组未接受抗病*治疗，观察96周。所有患者分别在第0、24、48和96周时留取血清，－80℃保存，接受肝穿刺者第0周及96周留取肝脏组织标本。检测以下相关指标：(1)血常规；(2)ALT、天冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素(TBil)、肾小球滤过率估计值(eGFR)、血钙、血磷；(3)采用化学发光法定量检测HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc；(4)实时荧光定量PCR检测HBVDNA，检测下限为20IU/mL；(5)肝组织Ishak评分及Knodell炎症坏死评分：肝组织活检。
1.3 检测仪器和试剂
肝肾功能等生化指标检测采用HITACHI全自动生化分析仪(日本日立公司)，检测试剂购自宁波赛克生物技术有限公司。荧光定量PCR检测仪检测仪采用美国雅培i(美国雅培公司)，磁珠法HBVDNA定量试剂购自湖南圣湘生物科技有限公司。
1.4 统计学方法
采用SPSS17.0软件对数据进行分析，计量资料用±s表示，采用t检验。计数资料采用例(百分数)表示，采用χ2检验。以P0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 入选患者的基线情况
两组患者在性别、年龄、HBVDNA、HBsAg、HBeAg、TBil、ALT及AST方面，差异均无统计学意义(P0.05)，见表1。
2.2 两组患者病*学及生化学指标变化情况比较
观察两组患者第24、48、96周的HBVDNA转阴率、HBeAg转阴率、HBeAg转换率、HBsAg转阴率、HBsAg转换率和ALT复常率。96周内，ETV组中2例患者失访；96周内，对照组中1例患者失访，2例患者因HBVDNA0IU/mL，血清ALT持续2×ULN，接受抗病*治疗。24周内，ETV组有25例患者HBVDNA转阴(HBVDNA≤20IU/mL)，对照组无HBVDNA转阴病例，差异具有统计学意义(χ2＝32.，P0.01)；48周内，ETV组有34例患者HBVDNA转阴，对照组仍无HBVDNA转阴病例，差异具有统计学意义(χ2＝57.，P0.01)；96周内，ETV组中37例HBVDNA转阴，对照组中2例HBVDNA转阴，差异具有统计学意义(χ2＝56.，P0.01)。24周内，ETV组有5例患者HBeAg转阴，对照组无HBeAg转阴病例，差异具有统计学意义(χ2＝4.，P0.05)；48周时，ETV组有13例患者HBeAg转阴，而对照组仅1例HBeAg转阴(χ2＝11.，P0.01)；96周时，ETV组有22例患者HBeAg转阴，对照组2例HBeAg转阴(χ2＝20.，P0.01)。
ETV组在24、48、96周内，分别有1、10、20例患者出现HBeAg血清转换，而对照组96周内无HBeAg血清转换病例。48和96周内两组HBeAg血清转换率比较，差异均具有统计学意义(χ2＝10.和23.，P0.01)。48周内，ETV组2例患者发生HBsAg转阴，治疗组无患者出现HBsAg转阴；96周内，ETV组3例发生HBsAg转阴，对照组无HBsAg转阴病例。96周内，ETV组仅1例出现HBsAg血清转换，对照组无HBsAg血清转换病例。
在24、48、96周内，ETV组分别有30、35、38例患者血清ALT复常，对照组分别有1、2、2例患者血清ALT复常。两组24、48、96周患者血清ALT复常率比较，差异均具有统计学意义(χ2＝39.、52.和59.，P值均0.01)，见表2。
2.3 两组患者Knodell评分和Ishak评分比较
入组前及随访96周后，对所有接受肝脏穿刺术的患者进行肝脏病理学检查，其中ETV组和对照组分别有15例和12例。两组患者治疗前Knodell炎症坏死评分和Ishak纤维化评分比较，差异均无统计学意义(t＝0.和0.，P0.05)。经96周抗病*治疗后，ETV组患者的Knodell炎症坏死评分和Ishak纤维化评分均比治疗前降低(t＝5.和3.，P0.01)。经96周观察，对照组患者的Knodell炎症坏死评分和Ishak纤维化评分均比治疗前升高(t＝2.和3.，P0.01)。96周后，ETV组患者Knodell炎症坏死评分和Ishak纤维化评分均低于对照组(t＝2.和3.，P0.05和0.01)，见表3。
3 讨论
年中国《慢性乙型肝炎防治指南》和年欧洲肝脏研究学会(EASL)指南肯定了抗病*治疗在改善患者预后方面的重要意义[10,11]。然而，HBVDNA低水平的HBeAg阳性CHB患者是否存在抗病*治疗的必要性尚无权威指南支持。尽管有研究显示，相对于HBVDNA高水平的HBV感染者，HBVDNA低水平者肝硬化和肝癌的发生风险较低[4,5,6]。Chen等[12]的一项队列研究显示，经过13.1年观察，HBVDNA0拷贝/mL(约IU/mL)的HBV感染者(n＝)肝癌发生率和与肝病相关的病死率均高于无HBV或HCV感染者(n＝)。刘启材等[8]对HBeAg阴性CHB患者的研究显示，HBVDNAIU/mL者(n＝99)与HBVDNA为～0IU/mL者(n＝95)显著性肝纤维化的发生率无显著差异。可见，HBVDNA低水平的CHB患者可能存在肝组织纤维化进展，罹患肝癌等终末期肝病的风险也不能忽视。
各研究对HBVDNA低水平的判定差别较大，单位也不统一，低者为拷贝/mL(约IU/mL)[5]，高者为0拷贝/mL(约IU/mL)[4,6,8,11,12]。鉴于目前对低病*载量缺乏公认的标准，萧山地区和医院曾长期以IU/mL作为检测下限，故该研究选取HBVDNAIU/mL为低水平，对HBeAg阳性CHB患者进行抗病*治疗的必要性进行研究。
该研究纳入的HBeAg阳性CHB患者基线血清HBVDNAIU/mL，血清ALT均数略高于2×ULN，Knodell炎症坏死评分均数3分，Ishak纤维化评分均数接近2。与Chang等[13]的研究相比，该研究的血清HBVDNA水平约为其1/，肝组织Knodell炎症坏死评分相差接近5分，血清ALT水平相差约1×ULN，肝组织Ishak纤维化评分仅相差约0.5分。可见，HBVDNA低水平的HBeAg阳性CHB患者肝组织纤维化评分相对于HBVDNA高水平者并不低，且基线血清ALT水平可能不能准确反映肝组织损伤程度，与刘启材等[8]的研究结论相似。不过，确定HBVDNA低水平的HBeAg阳性CHB患者是否具备抗病*治疗必要性，还需要明确此类患者肝损伤是否处于进展状态。
研究认为，HBVDNA低水平(IU/mL)者并不处于肝炎活动状态，若无肝硬化表现，不急于干预[6]。年EASL指南也持相似观点[11]。该研究的对照组中12例接受肝活检患者未经抗病*治疗，96周后Knodell炎症坏死评分和Ishak纤维化评分均比治疗前升高。2例患者48周时HBVDNA0IU/mL，血清ALT2×ULN而接受抗病*治疗。96周内，仅1例出现HBsAg转阴，2例血清HBVDNA转阴(HBVDNA≤20IU/mL)和血清ALT复常。可见，对此类患者，HBV的自然清除只是小概率事件，与其等待出现肝损伤进展的明确征象后再行干预，早期抗病*治疗似乎更加合理，Zoulim和Mason[14]的研究结果也支持此观点。
ETV是国内外权威指南推荐的一线抗病*药物，其疗效已得到证实[13,15]。
该研究中，ETV组患者24、48、96周内的HBVDNA转阴率、HBeAg转阴率和ALT复常率均显著高于对照组；96周后，ETV组患者Knodell炎症坏死评分和Ishak纤维化评分均低于于对照组。与Chang等[13]和Gish等[15]针对HBVDNA高水平的HBeAg阳性CHB患者的抗病*研究相比，该研究在病*学和生化学方面的疗效也不低。
综上所述，HBVDNA低水平的HBeAg阳性CHB患者肝组织炎症和纤维化处于进展状态，有进行抗病*治疗的必要性。ETV用于治疗此类患者在病*学、生化学和肝脏组织学方面均有疗效，有助于改善患者的预后。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献
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