文·崔瑞冰（医院）阎明（教授）
酒精性肝病的综合治疗
酒精性肝病（ALD）是长期大量饮酒所致的肝脏疾病，是肝硬化、肝癌和急慢性肝损伤的重要原因之一，其发病率及致死率正在逐年升高。饮酒占全球全部死亡原因的3.8%左右。在欧洲，所有死亡原因中有6.5%归因于酒精。ALD的发病机制仍未完全阐明，但很大程度上与酒精及其主要中间代谢产物乙醛的直接*性效应相关。戒酒为治疗ALD的关键措施，酒精性肝硬化的治疗与其他原因所致肝硬化的治疗大体相似，肝移植是部分酒精性肝炎和肝硬化患者的良好选择。
一、戒酒
ALD任何阶段的基本治疗都是戒酒。在戒酒2周后可见脂肪肝患者的组织学变化得到了改善，而持续饮酒则加重肝硬化、门静脉高压，增加门脉高压并发症如静脉曲张出血的发生率。最近的一项meta分析显示戒酒一年半后能显著提高酒精性肝硬化患者的整体存活率。
很多ALD患者表现为酒精应用性疾病（AUD），AUD是一个涵盖各种饮酒行为及其后果的通用术语，根据第四版的DSM标准（DSM-IV）和第十版的ICD标准（ICD-10）将其分为大量饮酒、有害饮酒、酒精乱用/滥用、问题饮酒和酒精依赖。治疗的重点集中于ALD患者中的AUD，治疗方法为联合心理干预和药物治疗，其中药物治疗可能是最有效的治疗方法。常用的药物有巴氯酚、双硫仑、纳曲酮及纳美芬。近年来，越来越多研究显示，美地多辛可有助于戒酒，或减轻酒精依赖。
二、营养支持
早期ALD患者通常营养良好，而晚期ALD，特别是酒精性肝炎（AH）患者可存在营养不良。在严重AH患者中营养不良的发生率达%，研究证明营养不良与短期和长期存活率显著相关。高达60%伴肝硬化的酗酒者和所有住院的酒精性肝硬化者均有不同程度的营养不良，从而导致ALD患者病情的进一步进展。尽管酒精提供了7.1kcal/g的能量，超过碳水化合物（4.1kcal/g），ALD患者仍经常存在严重的原发性和继发性营养不良，特别是蛋白质-能量营养不良。因此，仔细评估这些患者的营养状况很重要，应适当给予营养支持。美国肝病研究协会（AASLD）推荐酒精性肝硬化患者保证每日蛋白质摄取1.2-1.5g/kg、能量35-40kcal/kg，增加膳食次数，包括夜间小餐，以改善氮平衡。
临床试验未能证明ALD患者肠外营养治疗的效果，较多研究证明了肠内营养支持对ALD的益处。在蛋白质不耐受的肝硬化患者中，补充带有支链氨基酸（缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸）的饮食有利于保证蛋白质的合成而不导致肝性脑病的产生及恶化。营养治疗的好处仅限于弱化终点，如可改善患者的胆红素水平、氮平衡，但不能延长生存期。考虑到在晚期ALD患者中存在维生素和微量元素的缺乏，故建议适当补充维生素A、维生素D、硫胺、叶酸、吡哆醇和锌等。
三、药物治疗
最广泛应用的经典药物是水飞蓟素的提取物，其中水飞蓟宾是其生物活性最高的化合物。临床实验证明：水飞蓟素治疗后能显著增加生存益处。实验研究显示水飞蓟素通过抗氧化、抗纤维化作用保护肝脏免受损伤，且具有显著的免疫调节及细胞膜稳定作用，诱导肝组织的再生；能够抑制纤维化的发展，抑制肝脏NF-κB的激活及促胶原α1基因的表达；能增加抗氧化酶的表达，降低肝酶，改善胰岛素活性。同样可选择的药物有甘草酸制剂、还原型谷胱甘肽、S-腺苷-L-甲硫氨酸（SAMe）和多烯磷脂酰胆碱。
酒精可能导致一些胃肠道问题，或加重潜在的胃肠道疾病。因此，适当的治疗是必须的，包括抑酸药物，益生菌或免疫调节剂。益生菌能调节肠道菌群或肠道屏障的功能。抗生素对于抑制肠道病原菌的过度生长是有益的。因此，为维持肠道的生态系统，可考虑使用益生菌和非吸收性抗生素。
40多年以来，皮质类固醇一直用于治疗ASH。一项meta分析发现酒精性肝炎maddrey辨别函数评分较高的患者给予皮质类固醇治疗后患者的存活率可提高。因此推荐严重酒精性肝炎患者（MDF≥32，且无脓*症、胃肠道出血或肝肾综合征等禁忌证），可使用皮质类固醇治疗。通常为口服泼尼松龙40mg/天或静脉甲基泼尼松龙32mg/天，4周。对泼尼松龙应答的评价以治疗1周后胆红素的改变为基础，通过Lille评分量化。对于那些应答低、Lille评分≥0.45的患者，应考虑停止治疗，因为这些患者可能不能在继续的皮质类固醇治疗中受益，甚至发生副作用。
己酮可可碱（PTX）为包括肿瘤坏死因子-α的细胞因子产生抑制剂，可用于严重酒精性肝炎且皮质类固醇禁忌患者，可延缓ASH患者肝肾综合征的发展，从而减少患者的死亡率。
N-乙酰半胱氨酸（NAC）在治疗由对乙酰氨基酚过量引起的暴发性肝衰竭中的效果已经证实，并且它能降低早期非对乙酰氨基酚所致的急性肝衰竭患者的无移植存活率。最近的随机试验表明，NAC与泼尼松龙联合治疗AH可降低患者1个月的死亡率、肝肾综合征和感染的发生率。因为NAC的良好安全性，因此可与皮质类固醇联合使用治疗严重AH。其他可选择治疗酒精性肝炎的药物有英夫利昔单抗、依那西普、维生素E、丙硫氧嘧啶，秋水仙碱和羟基雄酮。
四、肝移植
ALD是全球原位肝移植（OLT）最常见的指征。最近几项研究支持对严重酒精性肝炎患者行早期肝移植。研究显示，酒精性肝炎和酒精性肝硬化患者肝移植后移植物和患者5年生存率分别约为：75%和73%、80%和78%。相较于其他肝病所致的肝硬化患者，酒精性肝硬化患者肝移植后，特定肿瘤及心血管事件的发生率较高。因此，肝移植前后对此类疾病的筛查是必不可少的。
大多数移植中心要求在肝移植前戒酒6个月。主要有两个原因：（1）促进肝功能恢复，可能改善到不再需要OLT；（2）降低肝移植后再入院的风险。在OLT后，ALD患者需要终身追踪并预防和治疗并发症，必须进行心血管疾病，慢性肾脏疾病和癌症的监测。
ALD是一个重要的健康问题，发生率均逐渐升高。早期诊断是必须的，尽早戒酒可改善患者的预后。ALD的治疗依赖于戒酒，提供营养支持，治疗肝硬化相关并发症等。上述药物的治疗虽然可用，但效果文献报道不一。严重酒精性肝炎患者，一旦药物治疗失败则预后差，因此治疗严重酒精性肝炎的可靠有效的药物仍在研究中。对于肝硬化并长期戒酒患者，肝移植是最好的选择，但对中晚期患者进行肝移植的效果仍需要进一步的证实。
END
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