上一篇我们介绍了年美国肝脏协会（AmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases,AASLD）年会非酒精性脂肪性肝炎（NASH）方面的进展，提示了肝病研究领域NASH已经占用很重要的一席之地。当然，除了NASH外其他的肝病也不容忽视。
因此，本文我们将选择AASLD突破性进展中除了NASH之外的其他口头报告，分享肝病研究领域的成果。
ASBT抑制剂在PCD上的应用
该研究由巴黎南大学小儿肝脏科教授EmmanuelGonzales主导。EmmanuelGonzales主要从事肝脏学、儿科学和细胞生物学研究。
Maralixibat（MRX）是一种低吸收的顶端钠离子依赖性胆汁酸转运蛋白（ASBT）抑制剂，正在开发用于治疗慢性胆汁淤积性疾病（PCD）。
ICONIC是对Alagille综合征（ALGS）儿童进行MRX的长期2期研究。初步结果（第48周）已提交。本文将介绍进入长期延长期的患者的结果。
达到ICONIC48周的受试者有资格继续每日一次MRXμg/kg。从第2年末开始，如果血清BA（sBA）ULN和/或瘙痒持续，参与者每天可接受两次高达μg/kg的治疗。
每12周监测一次安全性和有效性，包括sBA水平、瘙痒报告结果（观察者）（瘙痒评分）、临床医生*瘤严重程度评分和临床划痕评分（CSS）。从基线到第48周和最后一个数据点的变化采用双侧t检验进行分析。
在31名参与ICONIC治疗的受试者中，对29名接受MRXμg/kg/天治疗的患者在治疗48周时进行了分析。从基线检查到第48周，sBA水平、瘙痒评分、*瘤评分和CSS均显著降低。
在23名同意长期延长治疗的受试者中，15人继续接受MRX治疗，中位持续时间为44.5个月（42.1-51.7个月）。在延长期，4例退出同意，2例进行肝移植，1例发生与MRX无关的肾功能衰竭，1例符合ALT停药规则（20xULN）。
根据48周的结果，长期服用MRX的15名受试者的收缩压和瘙痒程度仍然显著降低，收缩压水平从基线到最后一个数据点的平均变化为-.5μmol/L（95%CI-.1，-56.9；p=0.），瘙痒评分为-2.3（–2.8，-1.8；p0.），*瘤评分为-0.7（–1.3，–0.02；p=0.），CSS评分为-2.2（–2.9，–1.5；p0.）。
MRX总体上是安全的，长期耐受性良好，不良事件的发生率和严重程度没有增加。无症状和可逆的ALT和AST升高之间没有联系，与前期研究中报道的一致。MRXμg/kg每日两次给药与每日一次给药具有相似的疗效和安全性。
总之，ICONIC的长期MRX治疗与sBA、瘙痒和*瘤的持久控制是相关的。MRX一般耐受性良好，最长治疗时间已超过4年。每日1次μg/kg的MRX是控制ALGS患儿胆汁淤积和瘙痒的有效剂量。
Terlipressin+白蛋白治疗HRS-1
该研究由FlorenceS.Wong教授领衔。Wong教授是多伦多大学医学院胃肠病学教授、医院消化内科肝病专家、医院消化内科肝病专家、医院消化内科室外主治医师。
肝肾综合征1型（HRS-1）是肝硬化和腹水患者中一种严重的、潜在可逆的急性肾损伤（AKI）。CONFIRM研究的目的是确认terlipressin联合白蛋白与白蛋白单独治疗HRS-1的疗效和安全性。
HRS-1的定义是基于国际腹水组织（ICA）提出的改进的既往标准，即肾功能迅速恶化至SCr≥2.25mg/dL，SCr在2周内实际或预计加倍，肝硬化和腹水患者的肾功能无改善（利尿剂停药和白蛋白液体激发后48小时SCr下降20%）。
受试者被随机分为两组：terlipressin（每6小时静脉注射1mg）或安慰剂，联合白蛋白。治疗持续到第14天，除非发生以下情况：在第4天，经证实的HRS逆转（VHRSR）、肾脏替代治疗（RRT）、肝移植（LT）或SCr等于或高于基线水平。
主要终点VHRSR定义为两个连续的SCr值≤1.5mg/dL，间隔至少2小时，在第二次SCr≤1.5mg/dL后，受试者在无RRT的情况下存活至少10天；HRS逆转（HRSR）是指SCr降低至≤1.5mg/dL。
该研究共纳入名受试者；名受试者服用terlipressin，名受试者服用安慰剂。治疗组的人口学特征和基线临床特征相似。
/（44%）的受试者符合全身炎症反应综合征（SIRS）标准。terlipressin和安慰剂组接受肝移植患者的比例分别为23.1%和28.7%。
两组的总体不良事件（AEs）相似；terlipressin/名受试者（65%）出现严重AEs，安慰剂组为60/99名受试者（60.6%）。Terlipressin组4.5%出现缺血相关不良事件，安慰剂组为0%；没有新的或意外的不良事件报告。
总之，应用定义HRS-1的严格标准，CONFIRM显示，与单纯用白蛋白治疗的肝硬化患者（包括SIRS标准的患者）相比，terlipressin联合白蛋白治疗的肝硬化患者肾功能恶化明显逆转。
这种反应是持久的，与早期RRT的需求减少有关。terlipressin可有效改善HRS-1和进展性晚期肝病患者的肾功能并实现HRS逆转。
OCA治疗PBC
医院肝胆胰疾病科主任FrederikNevens教授主持了该项研究。奥贝胆酸（OCA）由Intercept制药公司研发。
OCA是一种选择性强的法尼样X受体（FXR）激动剂，可用于原发性胆管炎（PBC）的治疗。OCA也是最有可能获得美国FDA批准用于治疗NASH的药物，最早可能获批时间为年3月。
POISE是一项安慰剂对照的，关于OCA在PBC中的疗效和安全性的三期研究，包括一个为期12个月的双盲期和5年的开放标签延长期（OLE）。OLE旨在评估OCA的长期安全性和OCA对胆汁淤积血清标志物影响的持久性。
主要纳入标准包括PBC诊断、碱性磷酸酶（ALP）≥1.67×正常上限（ULN）和/或总胆红素ULN至2×ULN、稳定剂量或不耐受熊去氧胆酸。
在双盲阶段，名患者被随机分为每日安慰剂、5-10mgOCA（根据反应和耐受性在6个月后确定剂量）或10mgOCA。/名完成双盲期的患者加入OLE并接受OCA。
POISE综合主要终点为ALP1.67×ULN的患者百分比，较基线下降≥15%，12个月时总胆红素≤ULN。
这项分析将双盲安慰剂（OCA基线为OLE第0天）和双盲OCA患者合二为一，以评估长达72个月OCA治疗的有效性和安全性。
名患者（76%）在研究结束后完成了规定的方案。名患者（82%）完成了4年的OCA治疗，名患者（60%）完成了5年的OCA治疗；52名在双盲期接受OCA治疗的患者完成了6年的治疗。
12个月时达到主要终点的患者比例为46%，48、60和72个月为50%。在整个研究过程中，观察到ALP、ALT、AST和γ-谷氨酰转移酶显著而持久的降低（下表）。
OCA治疗72个月后，平均总胆红素保持稳定。在整个研究过程中，一部分患者的瞬时弹性成像显示肝脏硬度没有明显恶化。
在OLE期间，8名患者（4%）因瘙痒而停止治疗。不良事件与建立的PBC中OCA的安全性曲线一致，在长达6年的长期治疗中没有观察到新的安全性事件。
总之，在长达6年的随访中，OCA治疗能持续改善肝脏生化指标。
LNF/RTV/LMD的HDV治疗
该项研究主要负责人为ChristopherKoh教授。他是美国国立卫生研究院（NIH）糖尿病消化和肾病研究所肝病科主任。
丁型肝炎病*（HDV）感染，是人类慢性病*性肝炎中最具攻击性的一种，至今仍未有药物得到FDA的批准。单独的临床试验已经证明，ritonavir（RTV）和聚乙二醇干扰素lambda-1a（LMD）单一疗法增强了预酰化抑制剂lonafarnib（LNF）的抗HDV活性。
在首次人类临床试验中，Lambda干扰素联合治疗（LIFT）研究评估了联合应用LNF/RTV/LMD治疗慢性HDV感染患者的安全性和抗病*效果。
在这项2a期开放性研究中，26例血清中可定量HDV-RNA（定量下限40iu/mL）成人慢性HDV患者分别口服LNF50mg和RTVmg，每日2次，皮下注射LMDmcg，疗程24周，治疗后观察24周。
治疗前开始使用Tenofovir或Entecavir。获得安全性参数、肝脏试验、药代动力学、组织学和病*（HDV-RNA和HBV-DNA）标记物的系列评估。
在这项正在进行的研究中，患者60%为男性，中位年龄40岁，包括52%亚洲、32%白人和16%非洲受试者。
中位基线评估包括：ALT（64IU/mL）、AST（47IU/mL）、Ishak纤维化（3）、改良HAI炎症（9）、HBV-DNA（21IU/mL）和logHDV-RNA（4.74IU/mL）。
治疗12周后，21/26名受试者HDVRNA从基线水平下降的中位数为3.6logIU/mL（IQR:2.6-4.2，p0.），5名患者（24%）HDVRNA检测不到，5名患者（24%）HDVRNA低于定量下限（BLOQ）。
治疗结束时，19/26名受试者HDV-RNA下降的中位数为3.4logIU/mL（IQR:2.9-4.5，p0.），其中7名（37%）患者HDV-RNA检测不到，3名（16%）患者BLOQ。19例患者中有18例（95%）在24周治疗期间达到2对数下降。
不良反应多为轻中度，包括胃肠道相关副作用、体重减轻、高胆红素血症和贫血。3例患者剂量减少，4例患者停药。
总之，LNF/RTV/LMD三联治疗慢性HDV患者在大多数患者中6个月内是安全和可耐受的。24周后，几乎所有患者在治疗期间的HDV-RNA下降均2log，其中50%患者的HDV-RNA达到无法检测或BLOQ-水平。这些中期结果支持了对HDV治疗组合的继续探索。
急性酒精性脂肪肝新疗法
该项研究的主要负责人是TarekHassanein教授，他是国际著名临床肝脏病学家、美国加利福尼亚大学圣迭戈医学院主任。
在缺乏有效治疗的情况下，严重酒精性肝炎（SAH）的死亡率仍然很高。皮质类固醇的使用仅限于部分患者。对于酒精性脂肪肝（AH），尤其是SAH，迫切需要新的和创新的治疗方法。
DUR-是一种内源性硫酸氧甾醇。它调节炎症反应，促进细胞存活，刺激肝脏再生，并降低脂*性。在多个一期研究中，该药耐受性良好。
本研究的目的是评价DUR-治疗AH，尤其是SAH的安全性和耐受性，并探讨其疗效相关的药效学关联。
共有19名患者参加了这项开放性2a期多中心试验，其中15名患者的Maddrey鉴别功能（DF）32（SAH），12名患者的MELD评分为21-30，11名患者的基线血清胆红素水平8mg/dL。
所有患者在第1天和第4天（如果仍住院）接受静脉注射DUR-（30、90或mg），并随访28天。
结果显示：三种剂量的DUR-都是安全的，没有与药物相关的严重不良反应。所有患者，包括SAH患者，均在28天的随访期内存活。
治疗应答者（Lille评分0.45）在所有DUR-治疗的AH患者中（1名患者在第7天就诊中未返回）为89%；在15名SAH患者中（DF≥32），为87%；在12名MELD为21-30的患者中，为83%。
特别是，接受30或90mgDUR-（n=11）治疗的SAH患者%对治疗有反应（见下表）。尽管患者仅接受1或2剂DUR-，但SAH患者第28天的MELD评分较基线水平显著降低（-17.5%，p=0.01）。
使用30或90mgDUR-治疗的SAH患者在第28天的MELD比基线下降的中位数为-19.0%（p=0.01）。DUR-也显著降低AH患者第7天的血清胆红素水平，尤其是基线胆红素8.0mg/dL的患者（-25.1%，p=0.02）。
将该研究的数据与Louvet等制定的Lille评分的一组数据进行比较，该组数据评估了例AH患者（与本研究相当的DF评分、凝血酶原时间、血清肌酐、白蛋白和胆红素水平），本研究的Lille评分显著低于历史数据，p0.，0.24（0.07，0.60）。
总之，在这项2a期试验中，所有AH患者（包括SAH患者）测试的3种剂量的DUR-耐受性良好。在治疗后第7天，一或两剂药物显著降低了血清胆红素水平，在第28天降低了MELD评分。
DUR-治疗组的Lille评分明显优于对照组公布的历史数据。这些初步发现对于包括SAH在内的AH患者中DUR-的进一步发展是令人鼓舞的。
小结
FDA于年就批准了OCA用于PBC的治疗，基于ALP的改善。随后OCA在NASH领域继续前进，并在今年年初达到了三期临床的终点。虽然剂量和瘙痒问题有些许影响，但这并不能阻碍OCA有可能成为FDA首批的NASH新药。
与此同时，正大天晴的3类仿制药OCA也在国内申请上市，适应症一样为PBC。另外，江苏恒瑞和上海复旦张江生物医药也在积极仿制中。当然，国际上相同靶点药物的研发也呈白热化状态。究竟谁能占领先机，只能拭目以待！
参考文献：
EmmanuelM.Gonzales,EkkehardSturm,MichaelStormon,EtienneM.Sokal,WinitaHardikar,FlorenceLacaille,DorotaGliwicz-Miedzińska,LoretoHierro,ThomasJaecklin,PamelaVig,NiravK.Desai,AlejandroDorenbaum,CiaraKennedy,AlastairBakerandEmmanuelJacquemin.LO3:DURABILITYOFTREATMENTEFFECTWITHLONG-TERMMARALIXIBATINCHILDRENWITHALAGILLESYNDROME:4-YEARSAFETYANDEFFICACYRESULTSFROMTHEICONICSTUDY.
FlorenceWong,MichaelP.Curry,KRajenderReddy,RaymondA.Rubin,MichaelK.Porayko,StevanA.Gonzalez,KhalidMumtaz,NicholasLim,DouglasA.Simonetto,PratimaSharma,AnnArbor,MarlynJ.Mayo,RichardToddFrederick,StephenChrisPappas,KhurramJamil.LO5:THECONFIRMSTUDY:ANORTHAMERICANRANDOMIZEDCONTROLLEDTRIAL(RCT)OFTERLIPRESSINPLUSALBUMINFORTHETREATMENTOFHEPATORENALSYNDROMETYPE1(HRS-1)。
FrederikNevens,MitchellLShiffman,JoostPHDrenth,ChristopherL.Bowlus,VictorVargas,PietroAndreone,KarelJ.VanErpecum,AlexanderLiberman,RichardPencek,ElizabethSmootMalecha,LeighMacConellandMichaelH.Trauner.LO6:DURABLERESPONSEINTHEMARKERSOFCHOLESTASISTHROUGH5YEARSOFOPEN-LABELEXTENSIONSTUDYOFOBETICHOLICACIDINPRIMARYBILIARYCHOLANGITIS.
ChristopherKoh,BenL.Da,PallaviSurana,AmyHuang,DevikaKapuria,YaronRotman,AnushaVittal,ChristyGilman,GilBen-Yakov,ChunweiLai,DavidKleiner,FarialRahman,JulianHercun,HarelDahari,JeffreyGlennandTheoHeller.LO8:APHASE2STUDYOFLONAFARNIB,RITONAVIRANDPEGINTERFERONLAMBDAFOR24WEEKS:INTERIMEND-OF-TREATMENTRESULTSFROMTHELIFTHDVSTUDY.
TarekHassanein,LanceL.Stein,StevenLFlamm,PaulMartin,MatthewC.Cave,ChristinaBlevins,DeborahScott,WilliamKrebsandWeiQiLin.LO9:SAFETYANDEFFICACYOFDUR-:APOTENTIALNEWTHERAPYFORACUTEALCOHOLICHEPATITIS.
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