多个数据来源均显示，中国是一个肝病大国，肝病发病率全球最高！肝病尤其是终末期肝病，因为各种因素的限制，成了公共卫生领域的一个老大难问题，亟需寻找新的替代治疗手段。如今，医学界是否找到治疗肝病的新疗法呢？
中国是一个肝病大国
来自第十届全国肝脏疾病临床学术大会暨国际肝病学会日的报告数据显示，中国甲型、乙型、丙型、丁型和戊型肝炎病例合计约1.03亿，占全球病*性肝病患者的30%。换言之，可粗略认为全球每3个病*性肝病患者就有1个在中国。
上述报告还指出，中国非感染性肝病患者人数合计超过4亿（其中包括万成人酒精肝患者，2亿非感染性肝病患者），占全球的41.23%，患病人数远超感染性肝病患者。
中国更是一个乙肝大国。发表在《柳叶刀杂志》的一篇文章（《乙肝在中国》）也指出：中国有1.2亿乙肝病*携带者，大约是全球携带者总数的1/3。中国现有的肝硬化、肝衰竭、肝癌等重症肝病，80%以上由乙肝发展而来，每年中国死于乙肝引起的肝硬化患者有40万人。
世界卫生组织发表的《全球癌症报告》显示，中国新增癌症病例高居世界第一位，其中肝癌的新增病例和死亡人数均居世界首位。
在我国众多的终末期肝病患者中，每年需要肝脏移植者有数十万。但由于供肝短缺，且肝移植费用昂贵，无法满足这些患者的换肝需求。即使有幸得到肝移植，但术后免疫排斥，患者长期受到移植物抗宿主病及口服免疫抑制剂副作用的困扰。这就需要医学界探索其他可行的替代治疗手段，干细胞治疗肝病因此应运而生。
间充质干细胞治疗肝病的研究
干细胞（stemcell）又称为起源细胞，是人体中尚未分化、尚不成熟的细胞。干细胞具有自我更新复制能力和多向分化潜能，能够产生高度分化的功能细胞，能再生各种组织和器官，医学界称之为“万能细胞”或“万用细胞”。
在一定条件下，干细胞可以分化成多种功能细胞。鉴于这种特性，干细胞可用于治疗疾病。通过将干细胞或相关衍生产品移植入患者体内，可以修复或替代损伤细胞，刺激机体自身细胞的再生，从而治愈疾病。
目前，临床研究上应用较多的干细胞有间充质干细胞（MSC）、生殖干细胞、心肌干细胞、神经干细胞等，其中脐带来源的间充质干细胞（UC-MSC）具有分化潜力大、增殖能力强、免疫原性低、取材方便、无道德伦理争议、易于工业化制备等优势，是最具临床应用前景的多能干细胞。
UC-MSC能够经诱导向肝细胞分化，并表达肝细胞的生物学功能，在此基础上，UC-MSC低表达人类白细胞抗原（HLA）-Ⅰ，不表达HLA-Ⅱ，大大降低了同种移植的风险，为治疗肝脏疾病提供了一个新途径。
已有实验通过建立模拟急性肝功能衰竭的动物模型，采用UC-MSC进行移植治疗，能促进肝功能和肝脏病理学修复。移植后的UC-MSC自身能分化为具有肝细胞功能的类肝样细胞。
UC-MSC主要通过间接旁分泌作用和直接转分化为类肝样细胞，通过分泌碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、肝细胞生长因子（HGF）、转化生长因子-α（TGF-α）、表皮生长因子（EGF），发挥抗炎、抗纤维化功能，修复肝损伤。
在我国，肝炎、肝硬化、肝癌是常见的“肝病三步曲”。其中肝纤维化是多种慢性肝病发展的共同通路，肝星状细胞（HSC）的激活是肝纤维化发生发展的重要环节。研究发现，UC-MSC可以抑制HSC的活化。
K．TAKAHASHI等通过动物模型研究证明MSC通过高表达基质金属蛋白酶（MMP），特别是MMP-9，能够加速降解纤维基质，促进HSC凋亡。
J.Y.Yu等将活化的HSC和MSC共培养，通过减少胶原沉积，抑制HSC增殖，诱导活化的HSC凋亡除此之外，MSC还可以通过旁分泌细胞因子抑制HSC活性，阻断其介导的IL-10、TGF-α，借此消除MSC对HSC增殖和胶原生成的抑制作用。
可见MSC对HSC的增殖、凋亡有着重要的调控*策。可以由此推理，输往UC-MSC可以延缓甚至逆转“肝病三步曲”。
已有临床实验发现失代偿期肝炎后肝硬化患者输注UC-MSC后，肝功能指标（谷草转氨酶、谷丙转氨酶、总胆红素、凝血酶原时间）差异均有统计学意义，甲胎蛋白水平也有差异。
一项UC-MSC治疗失代偿肝硬化患者的前瞻性对照研究揭示患者移植后，不同时期乏力、纳眠等临床症状得到不同程度改善，充分说明UC-MSC移植治疗肝硬化患者能升高白蛋白，消退腹水，特别是对临床上常规使用利尿剂效果不佳的顽固性腹水患者，以及长期低蛋白血症的患者均有实际应用价值。
针对肝癌，有实验通过在体外建立UC-MSC和Hep3B（来源于乙型肝炎病*感染的肝脏）共培养模型，发现人UC-MSC与Hep3B细胞共培养48h及72h后，Hep3B细胞的增殖均受到了抑制（P＜0.05)，说明人UC-MSC在体外可抑制Hep3B肝癌细胞的生长及迁移。
廖卫涛等通过在体外建立UC-MSC和肝癌细胞共培养模型，发现培养48h到72h后，肝癌细胞的活性、增殖能力、侵袭能力和黏附能力都受到显著的抑制，这一现象主要是由于细胞分裂相关因子Ki-67、增殖细胞核抗原和组蛋白H3磷酸化水平下调，以及通过抑制激活细胞凋亡执行因子cas-pase-3和抑制抗凋亡蛋白Bcl-2。
这些试验表明了UC-MSC在肝脏恶性肿瘤中的积极作用，初步探讨了相关机制，为更广泛的应用奠定了基础。
MSC治疗肝病作用机制
受损肝组织释放的信号分子与移植的MSC表面不同受体相结合，促进MSC迁移定植于肝组织受损部位并减轻肝纤维化。体外实验证明MSC可通过转分化、抑制免疫反应及抗炎作用等促进肝细胞存活，或在体内直接分化成肝细胞治疗肝病。
1、MSC向肝细胞分化
许多研究发现MSC具有与肝细胞相互作用，整合于受损组织并诱导MSC分化成成肝细胞样细胞（HLC）的可能。细胞内、外因子均可能调控肝细胞分化，促进肝成熟、加速细胞分化及增殖。
MSC向内皮细胞转化可分化成肝细胞，RAC1（NSC）抑制剂可维持MSC的上皮形态，加速肝细胞相关基因的调节及改变肌动蛋白聚合诱导MSC的肝细胞功能生成。HGF对肝损伤发挥保护作用，对肝再生有促进作用。色素重组剂，如丙戊酸，5-硫唑嘌呤-20-脱氧胞苷和三色抑制素A，可促进干细胞向肝细胞转变的表观遗传调控。
2、MSC的免疫调节作用
肝脏具有免疫功能，肝内的特殊免疫细胞包括库普弗细胞、肝窦内皮细胞、树突状细胞及肝淋巴细胞，肝细胞与肝星状细胞（HSC）激活T细胞参与免疫应答。肝微环境与免疫应答维持肝脏内稳态。
炎症是不同肝病所具有的最典型特征之一，在疾病整个阶段持续存在。MSC通过多种途径调节天然免疫和适应性免疫应答，包括通过产生抑制性细胞因子或诱导调节性T淋巴细胞而发挥免疫调节作用。
MSC分泌前列腺素E2及吲哚胺2-3-二氧酶减少细胞增殖、降低NK细胞的细胞因子分泌。MSC抑制库普弗细胞活性，减少肿瘤坏死因子（TNF）等炎性因子分泌。
MSC也可分泌前列腺素E2促使M1型巨噬细胞（促炎细胞）转化成M2型巨噬细胞（抗炎细胞），MSC来源人类白细胞抗原G（HLA-G）不激活树突状细胞。MSC来源白细胞介素6（IL-6）及肝细胞生长因子（HGF）抑制单核细胞发育成熟为树突状细胞，减轻单核细胞的致炎作用，转变激活状态CD4＋T细胞从Th1型转化成Th2型。
MSC抑制CD8＋T细胞增殖，分泌血红素加氧酶1和2-3-二氧吲哚胺酶促进CD4＋T细胞Th1转化成Th2型。此外，MSC诱导调节T细胞活性从而调节CD4＋T细胞分化。
MSC通过分泌可溶性因子及细胞间接触直接抑制B细胞增殖及成熟。小鼠肝脏移植后注射MSC具有免疫抑制作用。研究证实肝移植同时注射MSC，可诱导T细胞增殖及CD5＋调节B细胞分泌IL-10增加血清IL-10浓度预防急性排斥反应。
MSC分泌2-3-二氧吲哚胺酶减少T细胞来源炎性因子释放提高慢性移植物抗宿主病患者的生存率。总而言之，MSC可抑制免疫细胞活性，减少免疫反应或使受体处于免疫耐受状态。
病*性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝及自身免疫性肝病等所致慢性肝炎可进一步发展成肝纤维化与肝硬化。肝纤维化进展的首要因素是肝脏的炎症激活HSC产生细胞外基质（ECM）。
MSC可通过调节免疫反应及抑制炎症减少甚至逆转肝纤维化结局。此外，MSC分泌的IL-10与肿瘤坏死因子（TNF）可直接抑制HSC活性，分泌的HGF可作用于神经生长因子P75信号通路和Fsa／FasL通路诱导HSC凋亡逆转肝纤维化。
MSC分泌基质金属蛋白酶或间接促进免疫细胞基质金属蛋白酶释放降解ECM。此外，MSC还可抑制DLK1对HSC的激活从而减少肝纤维化。MSC的免疫调节作用及抗纤维化对于肝脏再生至关重要。
3、MSC微囊泡的作用
微囊泡是一种胞外囊泡，包括外泌体和微泡。外泌体是一种直径在30～nm之间的小囊泡，由多泡体出芽产生。微泡是细胞衍生的一种大囊泡，直径在nm～1μm之间，由细胞膜出芽产生。微泡可旁分泌转运小分子如RNAs、microRNAs以及蛋白质等物质与临近或远端组织细胞进行交流。
干细胞分泌的外泌体和微囊泡研究已在肝脏疾病动物模型中进行。干细胞外泌体通过抑制胶原及TGFβ1表达减轻小鼠肝纤维化。
CCl4诱导肝纤维化小鼠动物实验显示干细胞外泌体可上调启动基因的表达促进肝细胞增殖，肝组织中增殖细胞核抗原阳性细胞以及细胞周期蛋白D1水平上升。干细胞外泌体可抑制乙酰氨基酚和H2O2诱导的肝细胞凋亡。
动物模型实验显示外泌体中的microRNAs可影响疾病的转归。CCl4诱导的肝纤维化大鼠模型中，MSC来源外泌体中microRNA-b可减低SMO对HSCsHedgehog信号通路的激活从而减轻肝纤维化。在伴刀豆球蛋白A1诱导的肝损伤小鼠模型中，MSC外泌体通过分泌抗炎因子及促进T调节功能细胞增殖发挥免疫抑制作用。
4、生物人工肝系统
由于人肝细胞来源限制，使干细胞诱导的HLC可代替人工肝系统。年，研究发现含有人胎成纤维细胞分化的肝细胞的生物型人工肝（BAL）ABL可提高急性肝衰竭猪的生存率。
人多能干细胞（HPSC）可诱导生成高功能HLC。HPSC分化的HLC可作为临床BAL系统的理想细胞来源。BAL系统可用于急性肝衰竭患者的治疗且可延长终末期肝病患者等待肝供体的时间。
器官生物工程作为器官移植手段构成干细胞分化细胞外基质结构。研究证实生物工程支架在CCl4诱导的肝衰竭小鼠体内高效诱导MSC分化成肝细胞，提示MSC在支架内可更有效分化为肝细胞。
肝脏组织与肝窦内皮细胞、胆管细胞和肝细胞的结合对肝再生至关重要，而供体肝移植后胆道结构丧失或血液供应受损抑制了肝再生。生物工程肝在移植后避免了此问题。
今天向大家总体上介绍了干细胞治疗肝病的研究情况，接下来，我们还会具体介绍干细胞治疗肝硬化、肝衰竭、肝纤维化等具体肝病的研究，敬请大家