编者按：尽管已有有效疫苗和抗病*治疗药物，慢性HBV感染仍然在世界范围内威胁着人类的健康。目前，有核苷（酸）逆转录酶抑制剂（NRTIs）和干扰素-α两大类药物被批准用于治疗慢性乙型肝炎，这些治疗虽然可达到病*抑制，但很少达到HBsAg清除。在EASL年会上，临床专家、学者共同商讨治愈慢乙肝的新疗法，通过破坏诸如HBsAg等病*蛋白的产生，直接抑制HBV核心蛋白，并且针对免疫系统以控制HBV，开发新的作用机制，试图使我们更加接近慢性乙肝的治愈目标。
TobiasB?ttler
EASL理事会成员、医院TobiasB?ttler教授在媒体发言中介绍，“治愈乙肝、抗HBV感染的新药研究是目前肝脏病学领域最活跃的方向之一。我们非常兴奋地看到在HBsAg下降、甚至HBsAg清除方面，有多种不同的方法显示出令人期待的结果。相信，我们离慢乙肝的功能性治愈越来越近了！”以下，将为您带来本届EASL年会有关抗HBV治疗新药研究的最新进展。
靶向病*蛋白产生的路径——应用RNA干扰（RNAi）或反义寡核苷酸，抑制HBV复制所需组件成分的合成
在本届EASL年会上，共有4项研究对这一HBV治疗策略进行了有效性和安全性的评估。其中，两项研究涉及联合应用NRTIs和新的RNAi治疗：联合应用JNJ-（箭头制药公司/杨森公司）和VIR-（Vir生物技术公司/奥尼兰姆制药公司）[1,2]。
在第一项研究中，40例慢性HBV感染患者应用NRTIs，加上3剂JNJ-（mg、mg、mg或mg）皮下注射治疗，每月一次[1]。从第一天开始，39/40（97.5%）患者的HBsAg水平下降≥1log10IU/mL，在应用最后一剂JNJ-后的大约9个月，22例（56%）患者的HBsAg水平维持下降（≥1log10IU/mL）。
（图表源自文献）
在第二项正在进行的研究中，24例慢性HBV感染患者接受NRTIs，加上皮下注射2剂不同剂量的VIR-[2]。12周时，接受50mg剂量的患者获得最大幅度的HBsAg下降，自基线平均下降1.5log10IU/mL。在该队列中，HBsAg水平较基线的平均下降幅度为1.0log10IU/mL，该下降幅度持续到第28周。治疗的总体耐受性良好，没有发生临床显著的ALT升高。
（图表源自文献）
另两种新的反义寡核苷酸：ISIS/GSK（伊奥尼斯制药有限公司/葛兰素史克公司）和RO（罗氏公司），均在早期临床试验中显示出可以使慢性HBV感染患者的HBsAg下降。
在一项IIa期随机、双盲、安慰剂对照研究中，在未接受或接受了NRTIs治疗的两组患者中，分别给予mg的ISIS/GSK皮下注射，每周一次[3]。结果显示，第29天时，两组患者的HBsAg水平较基线均有显著下降。未用NRTI治疗组（n=12）的HBsAg平均下降幅度达到-1.56log10IU/mL（和安慰剂组相比，P=0.），NRTI治疗组（n=5）的HBsAg平均下降幅度更大，达到-2.51log10IU/mL。在两个治疗组中，6例患者的HBsAg下降3.0log10IU/mL，有4例患者的HBsAg降至低于定量检出限（0.05IU/mL）。
（图表源自文献）
RO是一种GalNAcLNA反义寡核苷酸，在一项I期研究中，59例应用NRTI治疗的慢性HBV感染患者接受不同剂量和不同时间间隔的RO皮下注射，疗程4周[4]。治疗过程中可观察到患者的HBsAg水平呈剂量依赖性下降，其中每周3mg/kg的剂量方案的HBsAg平均下降幅度最大，达到0.5logIU/mL。
（图表源自文献）
靶向HBV核心抗原——直接针对HBV的组成蛋白，后者在HBV生命周期的多个步骤中起着不可或缺的作用
一项研究采用了这一策略，共纳入26例接受平均4年的NRTI治疗后获得了病*学抑制的HBeAg阴性慢乙肝患者，患者随机分组至新型口服HBV核心抑制剂ABI-H（Assembly生物科学公司，mg/d）组或安慰剂组，疗程24周[5]。第24周时，ABI-H组抑制病*复制的作用更强，和基线相比，HBVDNA水平5IU/mL（使用敏感的PCR方法检测不出）的患者比例增加，其中ABI-H组在基线和24周时，HBVDNA5IU/mL的百分比分别为63%和94%，相比之下，安慰剂组分别为80%和70%。在病*抑制的患者人群中，两组的HBsAg水平较基线均无显著变化。ABI-H的总体安全性和耐受性良好。
（图表源自文献）
诱导对HBV的免疫应答——促进机体对病*更全面的免疫应答，对抗HBV感染的另一种可能
一项II期随机、双盲、安慰剂对照研究对应用toll样受体8（TLR8）激动剂—selgantolimod治疗24周策略的效果和安全性进行了探讨，39例病*抑制的慢性HBV感染成人患者接受口服1.5mg或3.0mg的selgantolimod或安慰剂，每天一次，治疗24周。观察到与剂量成比例的细胞因子增加和NK、DC和CD8+T细胞变化。结果显示，48周时，5%的患者达到HBsAg清除，16%的HBeAg阳性患者达到HBeAg清除，治疗的耐受性良好。
（图表源自文献）
陈力元
谈及未来慢乙肝治愈的发展，我国香港中文大学陈力元教授在接受本刊采访时表示：“现在说哪一组药物将是最终的赢家还为时过早，但是，我相信我们将需要联合治疗，以治愈HBV。我的个人观点是，我们可能需要一种非常强的直接作用抗病*药物，诸如通过RNA干扰，来阻断cccDNA的转录，我们可能还需要一种免疫调节剂，来完成对肝细胞内病*的清除。尚不确定这种免疫清除的诱导是通过病*产物的减少还是通过增强宿主干扰。我确信这是必要的，我们需要从II期开始，进行联合治疗试验，来解决这些问题。”
参考文献：（可上下滑动查看）
1.Short-termtreatmentwithRNAinterferencetherapy,JNJ-,resultsinsustainedhepatitisBsurfaceantigensuppressioninpatientswithchronichepatitisBreceivingnucleos(t)ideanaloguetreatment.EASLAbstractGS10
2.PreliminarysafetyandantiviralactivityofVIR-,anX-targetingHBVRNAitherapeutic,inchronichepatitisBpatients.EASLAbstractAS
3.HepatitisBvirus(HBV)surfaceantigen(HBsAg)inhibitionwithISISinchronichepatitisB(CHB)patientsonstablenucleos(t)ideanalogue(NA)regimenandinNA-naiveCHBpatients:phase2a,randomised,double-blind,placebo-controlledstudy.EASLAbstractAS
4.ROanti-senseoligonucleotidephase1studydemonstratestargetengagementinpatientswithchronichepatitisBonestablishednucleos(t)idetherapy.EASLAbstractAS
5.AntiviralactivityandsafetyofthehepatitisBcoreinhibitorABI-Hadministeredwithanucleos(t)idereversetranscriptaseinhibitorinpatientswithHBeAg-negativechronichepatitisBinfection.EASLAbstractAS
6.EfficacyandSafetyof24WeeksTreatmentwithOralTLR8Agonist,Selgantolimod,inVirally-SuppressedAdultPatientswithChronicHepatitisB:APhase2Study.EASLAbstractAS
（来源：《国际肝病》编辑部）
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