作者:首都医科医院丙肝与中*性肝病科仇丽霞张晶
年12月，欧洲肝病协会发布了《EASLclinicalpracticeguidelinesforthemanagementofoccupationalliverdiseases》，是第一个该领域的指南性文件。该指南根据有限的研究结果，概述了流行病学、引起肝损伤的主要*物种类、某些*性物质与肝脏良性疾病和恶性疾病的关系，*物引起的肝损伤组织学特征，并介绍了*物引起的肝损伤的诊断和管理流程。尽管不是常见的肝病类型，但是该指南对于临床医生寻找不明原因肝损伤的病因并提高诊疗能力具有一定的指导意义，并为提升劳动者安全提供借鉴。
欧洲肝脏研究协会发布职业性肝病指南，主要填补职业性肝病(occupationalliverdiseases，OLD)诊断标准化方面的空白，并定位肝脏专家在需要多学科方法评估医学领域的作用。一、职业性肝病概述多种化学物质（化学试剂、杀虫剂、金属等）均可损伤肝脏，由于职业/工作环境暴露导致的肝损伤称为职业性肝病。职业性肝病可源于偶发事件或低剂量长期暴露，主要表现为肝炎和胆汁淤积症，但是可涵盖整个肝脏疾病谱。急性肝损伤相对少见，容易识别；慢性肝损伤更常见，但是起病隐匿没有明显症状，往往被忽视，流行率也不明确。职业性肝病的*物来源广泛，包括经典的化学物质，也包括机械清洗、保养、维修等导致的非常规接触及偶发泄露以及空气污染中的颗粒物等。但是本指南主要描述的是化学物质导致的肝损伤。二、职业性肝病常见表现1．非肿瘤性肝病：可以表现为急性肝损伤，如肝细胞损伤（常见*物四氯化碳，氯仿，甲苯，三硝基甲苯，多氯联苯等）、胆汁淤积/混合性肝损伤（常见*物亚甲基二苯胺、硝基苯，百草枯等）、血管损伤（常见*物氯乙烯单体，二恶英，吡咯双烷类生物碱，砷等）、*物相关脂肪性肝病（氯烯烃，氯乙烯，氯仿等）等。慢性肝损伤（常见*物氯乙烯单体，多氯联苯，氯萘等），如纤维化及血管病变。在既往研究发现，工人自我报告的“未明确肝病”患病率较高，但往往存在吸烟和饮酒等其他因素，由于难以调整协变量和混杂因素，数据收集存在偏差，因此很难确定是否为职业性肝病。2．肿瘤性肝病来源于上皮的如肝细胞癌（常见*物砷，二甲基亚硝胺）及胆管细胞癌（常见*物1，2-二氯丙烷，二氯甲烷），来源于血管的如血管肉瘤（常见*物氯乙烯单体，砷）及上皮样血管内皮瘤（常见*物氯乙烯单体）。与肝癌相关仍有争议的有化学物质有：①三氯乙烯和四氯乙烯：三氯乙烯(TCE)被广泛用于金属部件脱脂和干洗，可在选定的大鼠和小鼠品系中诱发多种癌症，包括肝/肾肿瘤和淋巴瘤，单在回顾性研究中发现，暴露与肝癌之间没有任何一致的联系；②多氯联苯：流行病学证据不支持职业性接触多氯联苯与肝癌风险之间的联系。然而，多氯联苯目前被IARC10归类为第一类“对人类致癌”，主要是基于人类患黑色素瘤风险的证据；③杀虫剂：在中国人群中进行的基于生物标志物的研究表明，某些有机氯血清水平，主要是二氯二苯基三氯乙烷(DDT)，可能与患肝癌的风险增加有关，但大多数研究，没有发现相关性。三、职业性肝病易感因素工作场所的肝脏损伤往往是环境风险因素和宿主基因相互作用的结果，风险评估应考虑到宿主与环境的相互作用。1．性别：女性脂肪组织的比例较高，亲脂性化学物质会增加肝损伤的风险。2．药物-化学品相互作用：同时服用药物和接触化学品可能会通过诱导或抑制微粒体活动产生不可预测的后果，这种相互作用可能直接发生，也可能通过产生反应性代谢物发生。3．混合接触氯化有机溶剂：包括二氯甲烷、1，2-二氯丙烷和三氯乙烯，已被认为与严重急性肝炎有关。4．酒精：过量饮酒会增强职业暴露于CCl4和由相同细胞色素P酶激活的其他化学品的影响，酒精可能造成肝脏损伤，并有可能由于职业暴露而增强肝脏*性。5．既往基础肝病：既往存在的肝病可能与暴露的职业*素协同作用，导致潜在的肝脏疾病恶化。1）既往合并非酒精性脂肪肝会增加扑热息痛过量引起急性肝损伤的风险。2）非酒精性脂肪肝和肥胖症患者中CYP2E1表达上调，有利于氯乙烯单体（VCM）等*素代谢成反应性代谢产物，最终增加*物相关性脂肪性肝炎(TASH)的易感性。3）丙型肝炎治愈或慢性乙型肝炎病*得到控制：仍需筛查NAFLD/NASH、AFLD/ASH和/或残余纤维化的存在。四、职业性肝病的诊断职业性肝病与药物性肝损伤具有相似的临床和组织病理学特征，在诊断和分级等方面基本借鉴了药物性肝损伤的方法。不同的是强调职业病史收集，如已知的化学*、暴露时间和强度等；在暴露评估方面，来自工人尿液和血液生物监测的数据比从工作场所监测系统获得的数据更好，因为它们提供了对暴露的个性化评估。可以使用分段毛发分析，或者监测血液中的DNA加合物。职业病史、工作场所监测和生物监测的结果结合起来对于推断因果关系至关重要。最好由职业病医师为主的多学科团队联合进行诊疗。诊断急性职业性肝病的标准：1.丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平≥5×正常上限；2.碱性磷酸酶(ALP)水平≥2×ULN(特别是在无骨骼疾病时伴有γ-谷氨酰转肽酶升高的情况)；或3.ALT水平≥3×ULN，同时总胆红素(TB)水平2×ULN。4.基线肝功能异常，则将ULN替换为基线平均值，升高相应的倍数为诊断阈值；必要时可用AST代替ALT肝损伤的分类：与药物性肝损伤相同，根据R值分为肝细胞性肝损伤、胆汁淤积性急性肝损伤和混合性急性肝损伤。严重程度评估：建议采用InternationalDILIExpertWorkingGroup制定的4级分类。中*性肝损伤的隐匿性非典型表型包括脂肪变性、*物相关性脂肪性肝炎(toxicant-associatedsteato-hepatitis，TASH)、纤维化、肝硬化、血管性肝病和肝癌。因此，药物性肝炎急性肝损伤标准检测职业性慢性肝损伤的敏感性较低。肝纤维化分期与其他肝病相同，肝活检仍然是确定潜在肝脏异常原因和分期最优方法。五、管理及预防职业性肝病管理主要基于病变的性质和严重程度。在确定肝损伤程度的同时，应将急性损伤的患者从进一步暴露中移除。对于严重的和正在进行的病例，应考虑住院甚至肝移植。预防工人受到肝脏*物影响的两种方法包括：一级预防(通过工作环境干预消除或控制暴露)和二级预防(确定过量暴露和个人的早期临床影响)。通过提供信息、指导和培训来提高工人对暴露风险的认识是预防的最重要和最有效的方面之一。爱肝联盟您的鼓励是我们前行的动力